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体重过高是世界所有疾病中第六大重要的危险因素。当前,有超过11亿成人和超过10%的儿童可以归为超重或肥胖。肥胖主要不利结果是导致了2型糖尿病、心血管类疾病及多种肿瘤。其复杂的病理学过程反映了环境和遗传相互作用的结果。在过去的十几年中,随着能量代谢和胰岛素信号通路中的主要调节因子的阐明,我们逐渐明白了脂代谢和糖代谢之间的亲密关系。过氧化物酶体增殖物激活受体家族的三个“脂质感受器”PPARα,PPARδ/β,PPARγ调控了脂质代谢及葡萄糖平衡的各个方面,是理想的治疗靶点。PPARγ是核受体超家族成员,它参与了糖、脂代谢过程,它的配体例如岁格列酮、曲格列酮等是治疗2型糖尿病的主要药物。然而,PPARγ的激动剂有强烈的促进脂肪细胞分化的作用,它们在降低血糖的同时会引起体重增加、心力衰竭等副作用;而PPARγ拮抗剂可以抑制脂肪细胞分化,并且有益于促进胰岛素敏感性。因此,PPARγ拮抗剂有可能成为治疗包括肥胖、糖尿病在内的代谢性综合症的理想药物。丹参酮ⅡA是分离于唇形科植物丹参中的一种脂溶性双萜类物质,在传统中药中丹参酮ⅡA被广泛用于治疗心血管类脑血管疾病。在此,我们的研究发现,丹参酮ⅡA在体外可以呈剂量依赖性抑制分化液诱导的3T3-L1前脂肪细胞分化;实时定量PCR及westernblot试验证明丹参酮ⅡA抑制PPARγ、C/EBPα等脂肪细胞分化相关的转录因子及PPARγ的靶基因表达,如aP2、LPL、CD36和UCP-2等。双报告荧光素酶分析研究显示:丹参酮ⅡA呈现剂量依赖性抑制全长PPARγ及PPARγ配体结合结构域的转录活性。竞争性结合试验分析证实了丹参酮ⅡA具有这些活性的主要原因是因为它是PPARγ的天然拮抗剂(Ki,2.562±0.711μM)。与未标记的罗格列酮(Ki=20.7±4.6 nM)相比,丹参酮ⅡA与PPARγ有着适中的亲和力。进一步试验显示,丹参酮ⅡA并不与其它核转录因子结合,如甲状腺激素受体α和β(TRα和TRβ)及糖皮质激素受体(GR)等。在体内高脂诱导的肥胖小鼠模型中,丹参酮ⅡA在不影响小鼠进食的条件下,可以降低小鼠体重及脂肪含量,改善胰岛素抵抗水平,降低了小鼠低密度脂蛋白和高密度脂蛋白的比值。试验结果表明在治疗伴有复杂的代谢性疾病的肥胖或糖尿病患者时,丹参酮ⅡA这种集抑制脂肪形成,改善葡萄糖耐量,降脂,保护心血管等属性于一体的药物更有优势,而单独针对其中一种症状的药物往往不能起到预期的效果。