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氯代多氟辛烷磺酸（Cl-PFOS）、氯代多氟辛烷醚磺酸（6:2 Cl-PFESA）以及氯代多氟癸烷醚磺酸（8:2 Cl-PFESA）是三种典型的全氟辛烷磺酸（PFOS）的替代物,在全球环境样品、野生动植物和人体中广泛检出,其污染浓度与PFOS相当。尽管在设计之初是希望这些氯代替代物比其前身PFOS对环境和生态的潜在危害更小,但就目前而言,我们对这些新型替代物的环境和生物行为仍知之甚少,亟需开展相关工作。在本文中,通过综合运用动物体内实验、体外实验、非靶向分析和计算机建模模拟分子作用等多种先进手段,探究新型氯代替代物在生物体内的蓄积性、转化潜力及毒性效应和在环境介质中的归趋行为。通过对PFOS、Cl-PFOS、6:2 Cl-PFESA和8:2 Cl-PFESA之间的交叉比较,分析化合物的化学结构对生物效应和环境行为的分子机制和作用途径,为构建和完善新型氯代多氟化合物的构效关系提供理论基础。本文的主要发现包括:（1）以虹鳟鱼（Oncorhynchus mykiss）为模式水生生物,测定了PFOS、Cl-PFOS、6:2 Cl-PFESA和8:2 Cl-PFESA在经过30天饮食暴露和34天净化的吸收和清除动力学参数。PFOS和Cl-PFOS在各组织中的分布趋势（血液＞肝脏＞肾脏）和生物富集系数相近。相较之,6:2 Cl-PFESA和8:2 Cl-PFESA,尤其是8:2 Cl-PFESA,在肝脏和肾脏中的吸收率明显增加且清除速率下降,导致它们在肝脏和肾脏中的生物富集系数高于血液（例如8:2 Cl-PFESA在肝脏和血液的富集系数分别是0.576和0.254）,且半衰期比PFOS长。以上结果显示这些新型氯代多氟化合物比PFOS在生物体内的肝脏和肾脏中的负担更大,从而增加肝脏和肾脏相关疾病的潜在致病风险。另外,在虹鳟鱼体内检测到6:2 Cl-PFESA和8:2 Cl-PFESA分别转化为6:2 H-PFESA和8:2 H-PFESA。该结果表明,与先前报道的Cl-PFESAs在环境中的持久性不同,Cl-PFESAs在生物体中可以发生转化。（2）以雄性Sprague-Dawley大鼠为模式哺乳动物,研究了6:2 Cl-PFESA和6:2 H-PFESA在哺乳动物体内的转化潜力、转化产物以及毒代动力学。给大鼠分别口服1.5 mg/kg的6:2 Cl-PFESA和6:2 H-PFESA后,6:2 Cl-PFESA在大鼠体内转化为6:2 H-PFESA,其在肝脏中的转化率为13.6%,但6:2 H-PFESA不能进一步被大鼠降解。体外大鼠肝脏S9孵育实验证明,6:2 Cl-PFESA在有还原酶存在的S9孵育体系中也能转化为6:2 H-PFESA,但在还原酶缺失的S9孵育体系中不发生转化,说明6:2 Cl-PFESA向6:2 H-PFESA的转化主要是还原酶催化的。动力学参数和组织分布结果显示,6:2 Cl-PFESA优先在富含脂蛋白的组织中富集,而6:2 H-PFESA更容易通过尿液排出体外。从这个角度来看,生物体通过将疏水性较强的6:2 Cl-PFESA转化为疏水性较弱的6:2 H-PFESA以减轻身体负荷的过程可以看作是一种解毒机制。（3）以污水处理厂厌氧池污水、固相厌氧生物反应器和地下水纯化的厌氧脱氯混合菌作为代表污水处理厂、垃圾渗滤液和地下水的微生物菌落,探究了6:2 Cl-PFESA在三个微生物体系中的转化潜力。通过非靶标筛查发现,6:2Cl-PFESA在三个微生物体系中均被还原脱氯为6:2 H-PFESA,且厌氧脱氯混合菌能对6:2 Cl-PFESA实现快速还原脱氯。与此同时,厌氧脱氯混合菌的微生物群落组成发生了显著变化,其中有机卤化物呼吸细菌的丰度显著下降,表明6:2Cl-PFESA的脱氯方式是共代谢机制。本研究中没有检测到6:2 Cl-PFESA的还原脱氟产物。以上结果揭示了6:2 Cl-PFESA在厌氧微生物存在的条件下发生还原脱氯的高敏感性,意味着6:2 H-PFESA在6:2 Cl-PFESA污染场地的厌氧环境中普遍存在的可能性。此外,6:2 H-PFESA的固-液分配系数比6:2 Cl-PFESA低5.5倍,意味着6:2 H-PFESA在水环境中流动性更强。（4）以斑马鱼（Danio rerio）为模式水生生物,探究了PFOS、Cl-PFOS、6:2 Cl-PFESA和8:2 Cl-PFESA的肝毒性效应。斑马鱼胚胎分别暴露于1μmol/L的四种目标化合物7天后,其肝脏组织切片表现出脂质液滴聚集导致的空泡化现象,指示着肝脂肪变性的病理性变化。与此相对应的是,斑马鱼体内的脂质含量显著增加,尤其是甘油三酯（TG）过度积累。与脂肪酸代谢相关基因的转录结果揭示了脂质含量变化的内在分子机制。总体而言,具有相同碳链长度的PFOS、Cl-PFOS和6:2 Cl-PFESA（即C8）,尽管具有不同的取代基和碳骨架结构,它们对脂肪酸代谢通路的干扰模式相似,且干扰程度相当,主要是促进脂肪酸合成（乙酰辅酶A羧化酶,acacb）、摄取（脂肪酸结合蛋白,fabp6）和β-氧化（细胞色素P450酶,cyp1a;过氧化物酶体酰基辅酶A氧化酶,acox1;和酰基辅酶A脱氢酶,acadm）。然而,碳链长度更长的8:2 Cl-PFESA（即C10）,其主要干扰机制是促进脂肪酸合成和摄取并抑制脂肪酸β-氧化和输出（载脂蛋白,apob）过程。综上所述,PFOS的新型氯代替代物,包括Cl-PFOS、6:2 Cl-PFESA和8:2Cl-PFESA,在生物体内的蓄积性与PFOS相当甚至更强,均能造成肝脏中脂质的过度积累并由此引起肝脂肪病变,揭示了PFOS的新型氯代替代物的的富集和转化潜力及毒性效应。通过从化合物的化学结构-生物效应关系出发,探究了化合物与生物的内源性分子的相互作用机制,探究了化合物的蓄积、转化和毒性效应的内在分子机制,为将来设计更为安全的替代物提供了思路。