作为一种代谢性激素疾病,糖尿病患者常常同时患有甲状腺功能异常。此类内分泌疾病不仅对人类产生不良后果,还能对动物生产造成不利影响。有研究发现,胰岛素与甲状腺素能够直接对睾丸与附睾的细胞活动产生作用,并最终影响生殖健康。血睾屏障是生物体内最为致密的血液组织屏障。Claudins-11是负责维持血睾屏障的重要蛋白,但关于其在糖尿病与甲状腺功能异常时的特异性表达却缺乏足够的研究。目前关于此类代谢异常疾病的报道仅限于基于临床案例的回顾性研究。而关于糖尿病伴随甲状腺功能异常引起的多腺体自身免疫综合征对雄性生殖功能的影响有待进一步的研究发现。因此,本研究旨在探索糖尿病伴随甲亢或甲减对初情期前和初情期后小鼠体重、睾丸重、附睾重、激素水平、睾丸与附睾组织形态学变化、精子发生的影响以及Claudins-l 1在细精管上的表达定位。1.糖尿病伴随甲亢对雄性小鼠生殖功能的影响及Claudins-11在生精小管中的表达本实验将32只雄性ICR小鼠平均分成4组:对照组（C）、糖尿病组（D）、糖尿病+甲亢组（DH）和甲亢组（H）。D组小鼠给予一次性腹腔注射链脲霉素（STZ,200mg/kg体重）。H组小鼠给予每日腹腔注射左旋甲状腺素（0.3mg/kg体重）。DH组则在D组的基础上给予每日腹腔注射左旋甲状腺素（0.3 mg/kg体重）。C组给予腹腔注射同等剂量的生理盐水。试验发现,D与DH组小鼠的体重、睾丸重及附睾重显著下降。DH组小鼠血糖含量高于甲状腺功能正常的糖尿病小鼠。在糖尿病病人中,甲状腺素能够快速改变其血糖水平。组织学观察发现DH与H小鼠的生精小管腔显著增大,而睾丸生精小管腔上皮厚度减小、生精干细胞发生萎缩。DH小鼠附睾头组织学观察发现,其主细胞大量压实,纤毛缺失,存在脂质空泡及炎症浸润等。而DH小鼠附睾尾组织学观察发现,其管腔结构不完整且存在包状明细胞,脱落细胞和圆形精子细胞。甲亢使得H与DH组小鼠血清睾酮水平升高并对附睾组织造成伤害。在对照组中,试验发现Claudin-11在支持细胞中表达,并形成规则的锯齿状边界结构。Claudin-11的表达量在H组中升高72%,在DH组中升高24%。引起Claudin-11表达变化的机制还有待进一步研究发现。2.糖尿病伴随甲减对雄性小鼠生殖功能的影响及Claudins-11在生精小管中的表达本实验将32只雄性ICR小鼠平均分成4组:对照组（C）、糖尿病组（D）、糖尿病+甲亢组（Dh）和甲亢组（h）。D组小鼠给予一次性腹腔注射链脲霉素（STZ,200mg/kg体重）。h组小鼠给予每日饮水添加0.05%甲巯基咪唑（MMI）和0.05%高氯酸钾（KCL04）。DH组则在D组的基础上给予饮水添加0.05%甲巯基咪唑（MMI）和0.05%高氯酸钾（KCL04）。C组给予腹腔注射同等剂量的生理盐水。试验发现,D、Dh和h组小鼠体重、睾丸重和附睾重与对照组相比显著降低。试验开始3周后,Dh组小鼠血糖与甲状腺素水平显著下降。D组小鼠血清胰岛素、睾酮和甲状腺素水平显著下降。组织学观察发现甲减与糖尿病对不同级别的睾丸生精小管和附睾管产生不利影响。D组与h组小鼠生精小管腔直径显著增长,Dh组附睾则被严重破坏。D、Dh和h组小鼠的附睾头与附睾尾也都发现间质细胞增加、炎细胞浸润、主细胞增生、明细胞增生以及生殖细胞脱落。试验发现Claudin-11在支持细胞中表达,并形成规则的锯齿状边界结构。Claudin-11的表达量在D组（73%）、h组（46%）与Dh组（37%）中显著降低。此外,该蛋白在处理组小鼠生精细胞中表达紊乱。该现象表明,处理组小鼠血睾屏障的功能存在缺失,这很可能与Claudin-11的功能异常有关。3.糖尿病伴随甲亢对雄性初情期前与初情期后小鼠生精功能的影响在16只妊娠ICR小鼠在分娩后取48只雄性新生小鼠,随机分成4组（C、D、DH和H组）。D与DH组小鼠在出生后第3、4和8天分别腹腔注射STZ（40mg/kg）以诱导糖尿病模型。DH与H组在断乳前向母体注射左旋甲状腺素（0.3 mg/kg体重）并通过乳汁诱导新生小鼠甲亢,断乳后则直接对断乳小鼠腹腔注射左旋甲状腺素（0.3 mg/kg体重）维持甲亢。半数小鼠在断乳后（24日龄）处死取样,半数小鼠在成年后（56日龄）取样。结果发现,80%的DH组小鼠出现脱毛症状。DH组两个年龄段小鼠的体重与睾丸重都呈显著下降。而在初情期后的H组小鼠的体重与睾丸重与对照组相比没有发生变化。试验发现D组小鼠血清T3/T4水平下降,而该水平在左旋甲状腺素处理小鼠上显著升高。两个年龄段的DH和H组小鼠生精上皮收缩严重。在24日龄小鼠中,DH组小鼠大多数的生精小管并未发育,且管腔内存在脱落的上皮细胞;而D与H组小鼠的生精小管腔面积更大,且生精小管上皮发生空泡化。在56日龄小鼠中,DH小鼠附睾尾管腔直径与对照组相比显著减少;DH和H组小鼠附睾尾管腔上皮对比C组分别增生了 43%和18%;DH和H组小鼠而附睾头管腔上皮则分别增生91%和27%。本研究还发现,D组初情期小鼠的精子数与精子活力较其余各组都显著减少。4.糖尿病伴随甲减对雄性初情期前和成年小鼠生精功能及睾丸附睾发育的影响在16只妊娠ICR小鼠在分娩后取48只雄性新生小鼠,随机分成4组（C、D、Dh和h组）。具体处理方法见正文。D与Dh组新生鼠通过在出生后3、4和8天注射STZ（40mg/kg）诱导糖尿病。h组小鼠给予每日饮水添加0.05%甲巯基咪唑（MMI）和0.05%高氯酸钾（KCL04）。小鼠在出生后24天或56天被处死取样。DH组则在D组的基拙上给予饮水添加0.05%甲巯基咪唑（MMI）和0.05%高氯酸钾（KCL04）。试验发现,Dh组小鼠睾丸重、附睾重和体重较对照组显著降低,D组与h组较对照组减轻但高于Dh组。Dh组小鼠精子数和精子活力较对照组显著降低,D组与h组较对照组下降但高于Dh组。