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α-细辛醇是课题组前期在研究“良关系”之君使药对“远志-石菖蒲”和化学药“细辛脑胶囊”时,基于HPLC/SPE/NMR(600M)/Q-TOF-MS联用技术发现的代谢产物。经研究发现,α-细辛醇具有良好的抗癫痫活性及安全性。对其进行药代动力学研究的同时发现了反式-2,4,5三甲氧基肉桂酸,且在大鼠血浆中的含量远高于α-细辛醇。抗癫痫活性研究,反式-2,4,5三甲氧基肉桂酸也具有抗癫痫活性,因此,为更深入的探究抗癫痫活性的主要物质为何,以及之前的关于药代动力学研究只局限于正常大鼠,所以本文在原有研究基础上,进一步开展α-细辛醇与反式-2,4,5三甲氧基肉桂酸在正常大鼠与癫痫模型大鼠中的代谢研究,归纳为以下三方面:1.建立α-细辛醇及其主要代谢产物(反式-2,4,5三甲氧基肉桂酸)在正常大鼠血浆中的高效液相紫外检测器(HPLC-UV)分析方法。通过对比正常大鼠与戊四唑(PTZ)诱导的癫痫模型大鼠经灌胃和静脉注射α-细辛醇后的药代动力学研究结果,表明:(1)α-细辛醇(灌胃给药)在正常大鼠与模型大鼠体内代谢过程不同。α-细辛醇在癫痫模型大鼠的最大血药浓度(Cmax)值高于正常大鼠的最大血药浓度值;而正常大鼠的药时曲线下面积(AUC(0-t))、AUC(0-∞)、平均滞留时间(MRT(0-t))、(MRT(0-∞))和消除半衰期(t1/2z)均高于模型大鼠,说明癫痫状态下α-细辛醇在血中的滞留时间短。其主要代谢产物(反式-2,4,5三甲氧基肉桂酸)在正常大鼠中Cmax、AUC(0-t)、AUC(0-∞)、MRT(0-t)、MRT(0-∞)以及t1/2z均大于模型大鼠。(2)α 细辛醇(静脉注射给药)在正常大鼠与模型大鼠体内代谢过程不同。α-细辛醇在模型大鼠中Cmax、AUC(0-t)、AUC(0-∞)均高于正常大鼠,而正常大鼠的MRT(0-t)、MRT(0-∞)与t1/2z均高于模型大鼠。反式-2,4,5三甲氧基肉桂酸在正常大鼠的Cmax与AUC(0-t)高于模型大鼠。(3)α-细辛醇在25-100 mg·kg-1的剂量范围内与其代谢产物(反式-2,4,5三甲氧基肉桂酸)的最大血药浓度(Cmax)与药时曲线下面积(AUC(0-t)随给药剂量的增加呈现线性趋势,即α-细辛醇与反式-2,4,5三甲氧基肉桂酸在正常大鼠与模型大鼠体内成线性代谢,正常大鼠与模型大鼠中α-细辛醇的生物利用度均较低,建议避免口服方式给药。2.建立α-细辛醇与反式-2,4,5三甲氧基肉桂酸在大鼠各组织样品中的高效液相紫外检测器(HPLC-UV)分析方法,并研究了α-细辛醇与反式-2,4,5三甲氧基肉桂酸在正常与模型大鼠的组织分布。结果表明:(1)正常大鼠尾静脉注射α-细辛醇5 min,浓度大小为:脑>心>肾>脾>肝>肺,30 min只存在肝,脾,脑中,60 min与90 min在各个脏器中均未检出;模型大鼠静脉注射α-细辛醇5 min:脑>心>脾>肾>肝>肺,30 min:脑>肝>心>脾>肾>肺,60min:脾>肾>心>肝>脑>肺,90min:肾>脾>>心>肺>肝>脑。(2)给正常大鼠尾静脉注射α-细辛醇,测定反式-2,4,5三甲氧基肉桂酸含量,5 min:肾>肝>肺>心>脾>脑,30min:肾>肺>肝>脾>心>脑,60min:肺>肾>肝>心>脾>脑,90 min:肾>心>肝>肺>脾>脑;给模型大鼠静脉注射α-细辛醇,测定反式-2,4,5三甲氧基肉桂酸含量,5min:肾>心>肝>肺>脾>脑,60min:肾>心>肝>肺>脾>脑,90min:肾>脾>心>肝>肺>脑。α-细辛醇与反式-2,4,5三甲氧基肉桂酸在各组织中均有分布,其中α-细辛醇主要分布在脑、心、脾脏,30 min内,脑部含量最高;反式-2,4,5三甲氧基肉桂酸在肾脏中含量最高,脑部含量最少。3.建立了α-细辛醇在大鼠中的代谢产物鉴定方法,采用高效液相紫外检测器(HPLC-UV)与液相色谱/离子肼质谱(LC/MSDTrap)技术,共鉴定出8种化合物,血样中6种,尿样中8种。其中,血样、尿样共有代谢产物:硫酸细辛醇酯、2,4,5三甲氧基肉桂酸葡萄糖醛酸酯、羟基2,4,5三甲氧基肉桂酸葡萄糖醛酸酯、顺式-2,4,5三甲氧基肉桂酸、反式-2,4,5三甲氧基肉桂酸。尿样中独有代谢产物3种:葡萄糖醛酸羟基细辛醇酯和葡萄糖醛酸细辛醇酯与未知;羟基细辛醇独存于血样中。