阿奇霉素是最早开发的新一代大环内酯类抗生素,红霉素A(E)肟的合成及其贝克曼重排反应是制备阿奇霉素的两个重要步骤。本文对红霉素A(E)肟合成过程中存在的酸性降解、碱性降解及E-Z异构化等副反应进行了创新性的研究,结果发现:红霉素A肟化反应存在红霉素A碱性降解反应;较高pH值有利于生成红霉素A(Z)肟,较低pH值对生成红霉素A(E)肟有利。本文首次采用以红霉素A硫氰酸盐为原料、盐酸羟胺为肟化试剂、甲醇为溶剂、碳酸氢铵为游离碱的红霉素A(E)肟合成反应体系。确定适宜的反应条件是:T=70℃,pH=6.10~6.20,红霉素A硫氰酸盐与盐酸羟胺的摩尔配比为1:5,甲醇用量为1ml/1g红霉素A硫氰酸盐。反应结束后冷却过滤,滤饼用在二氯甲烷-水体系中中和,红霉素A肟收率可达70.0%,其中红霉素A(E)肟HPLC含量90%以上。产品的生产成本与以红霉素A为原料的肟化工艺相比明显降低。本文在红霉素A(E)肟贝克曼重排的副反应研究中发现:目的产物红霉素A 6,9-亚胺醚在酸性溶剂中容易异构化为红霉素A 9,11-亚胺醚。本文采用以对甲基苯磺酰氯为重排试剂,碳酸氢钠为碱,丙酮-水为溶剂,直接中和为后处理方法的红霉素A(E)肟贝克曼重排反应工艺。确定适宜的反应条件是:T=5℃,对甲基苯磺酰氯与红霉素A(E)肟的摩尔配比为1.3:1,丙酮与水体积比为1:1,溶剂用量为6ml/1g红霉素A(E)肟。在此条件下,红霉素A肟的重排收率可达90%以上,红霉素A 6,9-亚胺醚的HPLC含量接近90%。