随着社会的快速发展,人们的生活方式与饮食规律发生了显著变化。能量摄入与消耗的严重不平衡导致很多包括肥胖症和2型糖尿病在内的代谢疾病在世界范围内流行。这给许多国家和地区带来了巨大的医疗负担。众所周知,代谢疾病的典型特征是系统性糖脂代谢紊乱。其中,代谢器官自身代谢紊乱或者它们之间的营养物质交流异常影响着代谢疾病的发生发展,例如骨骼肌脂肪酸氧化能力减弱以及肝脏为骨骼肌供给的脂质减少,与代谢疾病发生密切相关。此外,生物体在应对各种刺激时为了维持自身稳态已经演化出多种调控机制,其中转录调控作为基本的调控机制对于哺乳动物的代谢稳态维持至关重要。然而,关于骨骼肌和肝脏代谢的转录调控研究目前仍不清楚。骨骼肌作为全身最大的组织,富含线粒体,具有很强的脂肪酸氧化代谢能力。骨骼肌是由成熟的肌纤维组成。肌纤维又可分为I型肌纤维和II型肌纤维,I型肌纤维偏好脂肪酸氧化代谢,而II型肌纤维则主要是糖酵解。当肌肉在应对不同环境刺激时,肌纤维类型会发生转变进而影响自身性能以及代谢特性。然而,关于不同肌纤维类型模式是如何建立和维持的精密调控机制还不是很清楚。基因在时空特异性表达是由增强子决定。增强子激活时组蛋白修饰H3K4me1被标记,形成供转录因子结合的“着陆台”,进而调控基因表达。因此,增强子活化被认为是应对环境刺激对基因表达调控的另外一个层次。H3K4me1主要由COMPASS复合物中组蛋白甲基转移酶MLL3/MLL4修饰完成。其中MLL4作用更为明显,由此被认为是最主要的增强子活化标记H3K4me1的修饰因子。本研究中我发现长期耐力运动训练诱导人慢型肌纤维重塑的同时也提高了MLL4的表达,此外MLL4在慢肌中表达明显高于快肌。进一步,我证明了慢肌中高表达的表观遗传调控因子MLL4直接调控I型氧化型肌纤维基因表达谱的形成。我发现在成体骨骼肌和肌原代细胞中敲除MLL4后,I型肌纤维均明显降低,线粒体氧化呼吸能力也明显减弱。此外,骨骼肌MLL4缺失导致小鼠运动耐力以及脂肪酸利用能力降低。机制上,结合Ch IP-seq和m RNA-seq分析表明MLL4作为MEF2的共激活因子,调节增强子的活性进而激活慢型肌纤维基因的表达。更为重要的是,我还发现MLL4/MEF2调节通路与人疾病过程中肌纤维重塑也密切相关。由此,这些结果证明了MLL4是一个通过与MEF2协同调控骨骼肌肌纤维类型重塑的关键表观遗传调控因子。这些发现为成体骨骼肌功能的表观遗传调控提供了新的视角,并为通过增强骨骼肌脂肪酸代谢与机体运动耐力来干预各种代谢和肌肉疾病提供可能的治疗方案。骨骼肌脂代谢除了受肌纤维类型转变影响外,还受其它组织来源的脂肪酸的调控。我还发现了一个肝脏为肌肉供给脂质的分泌调控新机制。包被蛋白复合物II(COPII)作为一种膜泡运输机器,其功能是将内质网蛋白和脂类运输到高尔基体中,对于肝脏极低密度脂蛋白(VLDL)的分泌是必需的。然而,在机体营养状态波动时,关于COPII介导的分泌过程是否以及如何响应这种变化的研究还十分不清楚。通过利用体外活细胞延时成像技术,我证明了COPII介导的膜泡运输能力是受营养状态调节。进一步,活细胞实验显示XBP1s过表达是可以促进COPII介导的运输。机制上,通过结合Ch IP-seq和m RNA-seq方法分析,我发现在不同营养条件下,XBP1s通过在COPII相关基因启动子区域的动态结合,进而调控这些基因的差异表达。此外,我发现肝脏特异性破坏IRE1α-XBP1s通路会引起COPII介导的Apo B分泌减弱,进而导致禁食小鼠出现严重脂肪肝和低血脂症状。反之,当在IRE1敲除小鼠肝脏中过表达XBP1s便重新激活了COPII介导的脂蛋白分泌,进而改善了小鼠脂肪肝和低血脂症状。因此,我的结果揭示了一个为满足机体营养需要的肝脏VLDL分泌调控新机制。营养感受IRE1α-XBP1s通路将机体营养状态和COPII介导的脂质分泌偶联在一起,进而维持全身脂质稳态,这也间接地影响着骨骼肌脂代谢。总的来说,通过利用基因组学,遗传学,生物信息学和代谢表型分析等多组学方法联合分析,我博士期间工作主要揭示了骨骼肌纤维类型转变调控新机制以及与肝脏为骨骼肌供给脂质分泌调控新机制。通过同时靶向这两个代谢器官可以有效地增加脂质消耗,从而改善代谢疾病。具体来说,我揭示了表观遗传调控因子MLL4对肌纤维转变,脂代谢与机体运动耐力的影响。MLL4/MEF2通路协同调控I型肌纤维形成,而且这个机制非常保守,在人中也同样存在。此外,我还揭示了肝脏为骨骼肌供给脂质分泌调控新机制,内质网代谢感受IRE1α/XBP1s信号通路实现了COPII介导的肝脏脂质分泌与营养状态感知的紧密偶联。我博士期间关于骨骼肌和肝脏代谢的转录调控研究,为代谢疾病的防治新途径提供实验依据。