紫杉醇是一种活性的二萜类化合物,可从太平洋紫衫树皮中被提取出,是目前已发现的最优秀的天然抗癌药物之一,在临床上已经广泛用于乳腺癌、卵巢癌和部分头颈癌和肺癌的治疗。但紫杉醇水溶性差,添加聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇有助于提高其溶解性,但极易导致严重的不良反应。因此,需要开发新的剂型以提高紫杉醇的生物利用度、增强其抗肿瘤活性和降低毒性。近年来,纳米药物的发展为改善紫杉醇水溶性和副作用提供了有效的途径。基于纳米技术的紫杉醇纳米药物包括白蛋白结合紫杉醇、聚合物胶束化紫杉醇、聚合物-紫杉醇偶联物、脂质体包裹紫杉醇等,这些新剂型不仅改善了紫杉醇的疏水性,且能在一定程度上提高抗肿瘤疗效,同时降低毒副作用。在纳米结构的制备方法中,自组装策略提供了构建纳米结构和功能化修饰的简便方法,分子作为结构组分可通过非共价相互作用形成有序纳米结构。在纳米药物研究领域,自组装策略已广泛用于化疗药物、蛋白质和基因治疗药物的纳米载体的研究和开发。本论文研究利用自组装策略,构建了三种具有临床潜在应用前景的紫杉醇纳米药物:(1)紫杉醇分子与壳聚糖分子之间可以通过疏水相互作用和氢键作用等形成组装体;(2)紫杉醇分子与白蛋白分子存在相互作用,在合成羟基磷灰石-牛血清白蛋白过程中加入紫杉醇可共沉淀生成三者的组装体;(3)紫杉醇分子上存在可修饰的位点,可与酪丝亮肽分子通过酯键键和成两亲性分子进行自组装。同时,结合不同肿瘤的治疗给药途径的特点和组装成的纳米组装体的特性,分别研究了三种纳米药物对于膀胱癌、骨肉瘤和肝癌的抗肿瘤特性。1.紫杉醇/壳聚糖纳米悬浮液的制备及其用于膀胱癌灌注给药体系的评价膀胱灌注治疗是显著降低膀胱癌术后复发率的非常重要手段。紫杉醇/壳聚糖(PTX/CS)纳米悬浮液作为膀胱灌注药物缓释体系,具有药物缓释、膀胱内滞留期长和膀胱癌治疗效果增强的优点。PTX/CS纳米悬浮液中药物组装体呈短棒状,平均直径约200 nm,在水溶液中具有良好的稳定性和分散性,带正电荷易于通过静电吸附作用吸附在膀胱粘膜内。PTX/CS纳米悬浮液载药量达40.2 wt.%,紫杉醇药物持续释放10天以上。体外细胞实验表明:PTX/CS纳米悬浮液具有良好的生物相容性和有效的膀胱癌细胞增殖抑制作用。进一步地,体内裸鼠原位膀胱癌模型验证了PTX/CS纳米悬浮液用于膀胱灌注具有显著抗癌效果。PTX/CS纳米悬浮液可提供持续的化疗药物递送,对膀胱癌具有显著增强的抗癌效果。2.羟基磷灰石-牛血清白蛋白-紫杉醇纳米颗粒的制备其用于骨肉瘤原位给药体系的评价骨肉瘤是最常见的恶性原发性骨肿瘤,联合手术和化疗治疗可以使60-70%的患者长期存活。羟基磷灰石-牛血清白蛋白-紫杉醇(HA-BSA-PTX)纳米颗粒作为骨肉瘤原位给药体系,具有药物缓释、抗肿瘤治疗效果显著和抑制骨肉瘤转移的特点。HA-BSA-PTX纳米颗粒呈球形,直径约为55 nm。HA-BSA-PTX纳米颗粒载药量达32.2 wt.%,紫杉醇释放持续5天以上。体外细胞实验表明,HA-BSA-PTX纳米颗粒具有良好的生物相容性和有效的抑制骨肉瘤细胞增殖。裸鼠原位骨肉瘤模型验证了HA-BSA-PTX纳米颗粒对骨肉瘤的显著抗癌和防止骨肉瘤的转移的效果。3.紫杉醇-酪丝亮肽自组装纳米颗粒的制备及其用于肝癌给药体系的评价小分子药物缀合物自组装可以实现无载体的药物自输送;同时,组装体的热力学更稳定,体内长循环促进其在肿瘤部位富集。紫杉醇-酪丝亮肽分子(PTX-YSL)结构明确,合成步骤较为简单,PTX-YSL可以通过自组装成纳米载体。通过酯键将紫杉醇与酪丝亮肽键合,可自组装成尺寸约40-100 nm PTX-YSL纳米药物。酯键可以在肿瘤的微酸环境中水解,进而释放紫杉醇和酪丝亮肽两种药物分子。体外细胞实验表明PTX-YSL纳米药物的生物相容性较好且能被人肝癌细胞SK-HEP-1有效摄取。大鼠体内药代动力学实验结果表明,PTX-YSL纳米药物具有较长的血液滞留时间,可以通过实体瘤的高通透性和滞留效应增强肿瘤组织的积累。PTX-YSL纳米药物有望成为一种简单、安全、有效的紫杉醇纳米药物递送系统,且具有肝癌治疗的潜力。