硝唑尼特的合成及提纯工艺研究

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硝唑尼特是一种新型、广谱的抗寄生虫及微生物的药物。由于它具有较强的抗原虫、抗肠道寄生虫等作用而广泛应用于医药领域。目前国内外合成硝唑尼特的方法中存在反应步骤繁杂、副反应多等各种问题,影响其在生产过程中的收率及纯度。基于以上问题的提出,本文对硝唑尼特的合成以及提纯工艺进行了系统的研究。采用氯化亚砜法合成硝唑尼特,通过考察单因素及正交实验分析可得较佳的工艺路线:酰氯化反应原料配比为n(乙酰水杨酸):n(氯化亚砜)=1:1.4、反应温度为60℃,反应时间为2h,催化剂为吡啶;酰胺化反应原料配比n(2-氨基-5-硝基噻唑):n(乙酰水杨酰氯)=1:1.3,反应温度为-5℃,n(2-氨基-5-硝基噻唑): n(三乙胺)=1:1.9,反应时间为3h。在此较佳条件下收率可达80.5%。采用固体光气法合成硝唑尼特,以固体光气代替氯化亚砜作为酰氯化试剂,得出较佳的工艺路线为:原料配比为n(乙酰水杨酸): n(固体光气): n(2-氨基-5-硝基噻唑)=2.5:1:2.3。酰氯化反应温度为50℃、反应时间为6h,酰胺化反应温度为-5℃、反应时间为3h。在此条件下收率可达86.3%。采用激光法测定出硝唑尼特在五种溶剂中溶解度的大小关系是:DMF>DMSO>乙醇>甲醇>水,以及介稳区宽度的大小关系是:水<DMSO <乙醇<甲醇<DMF。同时考察了搅拌速率与降温速率对硝唑尼特介稳区的影响情况。采用活性炭对硝唑尼特进行脱色处理,确定出硝唑尼特脱色时较佳的工艺条件:选用GH-11型粉末活性炭,活性炭用量为5%,脱色温度为25℃,活性炭吸附时间2h,脱色率为90.5%。采用溶析结晶法对硝唑尼特进行提纯,得出较佳的工艺条件:溶剂:溶析剂(体积比)=5:2,结晶温度为45℃,溶析剂的滴加速率为1.5mL/min,纯度为96.8%。
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