论文部分内容阅读
4-苯胺喹唑啉衍生物是一类高效的杂环化合物，在抗菌、抗肿瘤、抗病毒等方面都表现出了良好的生物活性，目前作为表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，已经广泛地应用于肿瘤治疗领域，先后有100多种4-苯胺喹唑啉衍生物作为抗癌药物成功上市或已进入临床试验阶段。本研究合成了一系列新型4-苯胺喹唑啉衍生物，评价其抗癌活性，并对该系列化合物的微胶囊化技术进行了探索性研究。本研究具有较大的学术价值，对抗癌药物开发及应用等方面具有一定积极的影响，若其研究成果在恶性肿瘤治疗中得到应用，必将产生巨大的社会效益。本研究首先以4-氯-6-碘喹唑啉与3-氯-4-甲氧基苯胺为原料，在中和剂存在的条件下，通过芳胺亲核取代反应，合成了4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-碘喹唑啉，然后在催化剂与中和剂存在的条件下，4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-碘喹唑啉分别与3-氨基苯硼酸水合物、3-氨基甲酰苯硼酸、3-氰基苯硼酸、3,4-二甲氧基苯硼酸、4-三氟甲氧基苯硼酸、呋喃-2-硼酸和5-甲醛基呋喃-2-硼酸发生Suzuki偶联反应，合成了7种新型4-苯胺喹唑啉衍生物，最后以这七种化合物中的4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-胺基苯基)喹唑啉为原料，在中和剂存在的条件下，分别与乙酸酐、三氟乙酸酐和马来酸酐发生酰基化反应，合成了3种含酰胺基的4-苯胺喹唑啉衍生物。该系列化合物的结构通过红外光谱、核磁共振氢谱、质谱以及元素分析等表征技术证实与设计的结构相符。研究发现，该系列4-苯胺喹唑啉衍生物对肺腺癌细胞株A549、胃癌细胞株SGC7901、肝癌细胞株Bel-7402、鼻咽癌细胞株CNE2等癌细胞株的体外生长有明显的抑制作用，说明它们均具有一定的抗癌活性，尤其对于胃癌细胞株SGC7901的抑制活性较好。其中4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-胺基苯基)喹唑啉有更好的选择性，抗癌活性优良，生物毒性较低，对多种癌细胞株的IC50均在0.05-0.125mM范围，具有被进一步开发成抗癌药物的潜能。本研究对比了不同方法制备乙基纤维素包覆4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-碘喹唑啉微胶囊，利用红外光谱、扫描电镜对其进行表征，并采用正交设计试验法，讨论搅拌速度、芯材壁材质量比、搅拌时间三种因素对微胶囊制备的影响。结果表明该三种因素对胶囊制备的影响的重要性次序为搅拌时间>芯材壁材质量比>搅拌速度。当搅拌速度为1700rpm，芯材壁材质量比为1:6，搅拌时间为3h时，制备的微胶囊形貌、粒径分布、分散状态最佳。同时讨论了乙基纤维素包覆4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-胺基苯基)喹唑啉微胶囊的制备工艺及缓释性能。结果表明当搅拌速度为800rpm，芯材壁材质量比为1:3时，制备的微胶囊的效果较好，其包封率和载药量分别达到61.18%和15.29%，在模拟胃液中达到良好的缓释效果，两个小时内其缓释度接近65%。