【摘 要】
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近年来,消化系统疾病已变成最常见的多发病之一,胃肠药的市场需求量越来越大,其销量一直位居前列。而“替丁类”药物在治疗消化性溃疡、慢性胃炎、胃食管反流和应激性溃疡方面十分广泛,疗效可靠。其中,雷尼替丁因其用量小、副作用少、复发率低等特点,已被我国卫生部列为国家基本药物。N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺（简称侧三）是合成雷尼替丁的一种重要的医药中间体,而2-[[[5-（二甲氨基）甲基-2-呋喃基]
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近年来,消化系统疾病已变成最常见的多发病之一,胃肠药的市场需求量越来越大,其销量一直位居前列。而“替丁类”药物在治疗消化性溃疡、慢性胃炎、胃食管反流和应激性溃疡方面十分广泛,疗效可靠。其中,雷尼替丁因其用量小、副作用少、复发率低等特点,已被我国卫生部列为国家基本药物。N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺（简称侧三）是合成雷尼替丁的一种重要的医药中间体,而2-[[[5-（二甲氨基）甲基-2-呋喃基]甲基]硫基]乙胺（简称氨乙基硫醚）在合成替丁类药物的反应中也起着非常重要的作用。本文对传统的化学合成方法进行研究和分析,优化和改进了二者的工艺合成路线,并以此为原料,合成雷尼替丁,后经酸化,最终得到高收率高纯度的盐酸雷尼替丁。具体内容总结如下:1)侧三:异硫氰酸甲酯与硝基甲烷以摩尔比1.4:1投料,以二甲基亚砜（简称DMSO）为溶剂,以氢氧化钾为碱,以硫酸二甲酯为烷化剂,在0～5℃下进行快速反应,最终得到侧三,收率最高达66.6%,纯度99.98%～99.99%,熔点:103～106℃。该工艺避免了易爆中间体二钾盐和恶臭性废水的产生;且在反应结束后即可直接得到大部分固体产物,这种工艺至今仍未有文献报道,收率超出文献值（Y45.1%）,为其大批量生产奠定了基础。2)氨乙基硫醚:二甲胺盐酸盐、甲醛水溶液以摩尔比1:1.2投料,与糠醇反应得到5-（二甲胺基甲基）-2-呋喃甲醇盐酸盐;将其与半胱胺盐酸盐以摩尔比1:1.3投料,最终得到氨乙基硫醚,收率最高达75.8%,纯度97.6%。该工艺分两步合成氨乙基硫醚,避免了生产繁琐、周期长等问题,减少酸用量,避免混盐生成,收率超出文献值（Y50～60%）,且重现性良好。3)雷尼替丁:在氮气保护下,侧三和氨乙基硫醚以摩尔比1.156:1投料,以水为溶剂,36℃下反应4 h,最终得到雷尼替丁,收率最高达89.7%。熔点:68～70℃。该工艺在后处理中,选用二氯甲烷代替有毒溶剂氯仿萃取产物;同时萃取也避免了减压蒸馏引起的高温对产物的影响;并对未反应的侧三进行再回收投料,大大降低了生产成本。4)盐酸雷尼替丁:将雷尼替丁用适量无水乙醇溶解,在氮气保护下,升温至35℃,滴加浓盐酸,调其至p H=6.0,加入晶种,降温,析出白色固体,经过滤、干燥得到盐酸雷尼替丁。收率:82.4%。熔点:135～137℃。该方法操作简单,析晶时间短,产物颜色浅,且收率较高,适用于工业生产。
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