【摘 要】
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研究背景流行病学和动物实验研究表明,邻苯二甲酸（2-乙基己基）酯[di-（2-ethylhexyl）phthalate,DEHP]暴露会导致神经毒性,但机制尚不明确。血脑屏障（blood brain barrier,BBB）是保护大脑的最重要组织,能够维持脑内神经元微环境的正常功能,严格限制血管内神经毒性物质和病原体进入大脑,控制神经元所需氧气、营养物质以及少量必须的分子和离子的脑内外运输。DEH
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研究背景流行病学和动物实验研究表明,邻苯二甲酸（2-乙基己基）酯[di-（2-ethylhexyl）phthalate,DEHP]暴露会导致神经毒性,但机制尚不明确。血脑屏障（blood brain barrier,BBB）是保护大脑的最重要组织,能够维持脑内神经元微环境的正常功能,严格限制血管内神经毒性物质和病原体进入大脑,控制神经元所需氧气、营养物质以及少量必须的分子和离子的脑内外运输。DEHP作为一种神经毒性物质,会干扰正常神经功能的稳态,导致神经行为功能紊乱。然而DEHP是否能够破坏BBB仍不清楚。研究目的为探讨DEHP暴露是否能够诱发成年期神经毒性以及对BBB的破坏作用,同时探讨其具体机制。研究方法成年C57BL/6Jcnc雄鼠按照体重随机分为3组（0 mg/kg,200 mg/kg,750 mg/kg DEHP）,每组12只。适应性喂养一周后,按照10μL/g体重的容量经口灌胃染毒。每天称量体重、饮水量、进食量。高架十字迷宫与旷场实验检测自主活动能力及焦虑状况;Morris水迷宫实验检测学习记忆能力;强迫游泳实验检测抑郁状况。尾静脉注射伊文思蓝（Evans blue,EB）染液体内循环2 h,取血清,解剖大脑并称重。分光光度法和免疫荧光检测EB的脑内渗透量,检验BBB的通透性。尼氏染色和电镜观察DEHP暴露对海马CA1区和CA3区神经元的损伤情况。LC-MS/MS法检测血清及脑组织中DEHP代谢物邻苯二甲酸单（2-乙基-5-氧己基）酯[mono（2-ethyl-5-oxohexyl）phthalate,MEOHP]、邻苯二甲酸单（2-乙基-5-己基）酯[mono(2-ethyl-5-hydroxylhexyl phthalate,MEHHP]与邻苯二甲酸单（2-乙基己）酯[mono（2-ethylhexyl）phthalate,MEHP]水平。免疫印迹法分别检测BBB紧密连接（tight junction,紧密连接）蛋白occludin、claudin-5和ZO-1的表达水平以及探究炎症小体NLRP 3/caspase-1/IL-1β的神经炎症因子表达水平。结果高剂量组DEHP暴露引起成年雄鼠饮水量增加,体重及脑重降低。高剂量组DEHP暴露损伤成年雄鼠空间学习与记忆功能,表现为Morris水迷宫中参考记忆和工作记忆登台潜伏期延长;DEHP暴露增加抑郁行为,表现为在强迫游泳实验中挣扎次数的显著减少;但DEHP暴露对成年雄鼠焦虑行为没有影响。同时,高剂量DEHP暴露降低了海马CA1区和CA3区神经元的数量,导致神经元水肿,细胞器显著减少、内质网明显扩张呈空泡状,线粒体肿胀、结构破坏,嵴紊乱、稀疏,核糖体大量消失。成年雄鼠血清中,DEHP代谢产物MEHP,MEOHP浓度随着暴露剂量增加而增加,但脑组织中MEHP和MEOHP含量仅高剂量组增加。高剂量组DEHP暴露增加脑内EB的渗透量。DEHP暴露导致BBB紧密连接蛋白occludin,claudin-5的显著下调。DEHP暴露导致NLRP3、cleaved-caspase-1和cleaved-IL-1β的表达上调,TNF-α的表达显著上调。结论本实验条件下,DEHP不能透过BBB,但随着暴露时间的增加和暴露剂量的不断累积通过激活TNF-α/NLRP 3/caspase-1/IL-1β的神经炎症通路下调紧密连接蛋白水平,引起BBB损伤,通透性增加,诱发空间学习记忆受损和抑郁表现,海马CA1区和CA3区神经元减少等神经毒性效应。
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