论文部分内容阅读
血管生成因子是一类能诱发血管生成的可扩散性物质。肿瘤的生长依赖于血管发生。血管生成素属于一类直接的血管发生诱导者。1985年，Fett等人首次从人结肠腺癌HT-29细胞条件培养基中分离出了血管生成素，它是一种存在于正常血浆及实体瘤组织中的具有血管生成活性的碱性蛋白质，其分子量为14.4KDa。血管生成素能够与内皮细胞作用，诱发内皮细胞增殖，激活蛋白水解酶，刺激细胞迁移和粘附。碱性成纤维生长因子(Basic fibroblast growth factor，bFGF)在体内分布广泛，具有促进新血管生成的作用，bFGF的过度表达与肿瘤发生、发展及预后有密切关系。本论文中发现血管生成素对bFGF的表达具有负调节作用，并进一步探讨了血管生成素调控bFGF的机制以及血管生成素对肿瘤细胞增殖、迁移及侵袭的影响。通过上调、下调血管生成素的表达发现，血管生成素对bFGF的表达具有负调节作用。免疫荧光实验表明，血管生成素能够在肿瘤细胞中发生核转移。进一步研究发现，血管生成素能够通过bFGF启动子上的CTCTCTCT序列抑制bFGF启动子活性。同时本论文中采用流式细胞仪、克隆形成实验，Transwell实验等方法证实了血管生成素对肿瘤细胞的增殖、迁移及侵袭具有促进作用，并发现氨基糖苷类抗生素新霉素的衍生物新霉胺对A375细胞的增殖、迁移及侵袭具有抑制作用。在本论文中，我们探讨了血管生成素负调节bFGF的机制。我们推测血管生成素负调节bFGF是一个多种因素累加的结果。一方面，血管生成素能够作为一种转录因子结合与bFGF启动子区并抑制其转录，另一方面，血管生成素与bFGF在细胞中可能存在负反馈调节。探讨这两个因子之间相互作用关系的机制对针对肿瘤血管生成的靶向治疗具有重要的指导意义。本论文中发现血管生成素对肿瘤生长的促进作用以及新霉胺对肿瘤的抑制作用，为开发新的抗肿瘤药物提供了理论依据。