【摘 要】
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宫颈癌的发生率和死亡率在女性肿瘤中居于第四位,虽然随着宫颈癌筛查和HPV疫苗的应用,宫颈癌的发生率有所下降,但是全球20-39岁女性宫颈癌发病率和死亡率均升高,宫颈癌仍是威胁全球女性生命健康的重大问题。目前,宫颈癌治疗包括手术或同步放化疗。然而,晚期患者多已发生转移,产生耐药,其五年生存率低于20%。因此,寻找新的治疗靶点是十分必要的。天冬氨酸-β-羟化酶（Aspartate-β-Hydroxyl
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宫颈癌的发生率和死亡率在女性肿瘤中居于第四位,虽然随着宫颈癌筛查和HPV疫苗的应用,宫颈癌的发生率有所下降,但是全球20-39岁女性宫颈癌发病率和死亡率均升高,宫颈癌仍是威胁全球女性生命健康的重大问题。目前,宫颈癌治疗包括手术或同步放化疗。然而,晚期患者多已发生转移,产生耐药,其五年生存率低于20%。因此,寻找新的治疗靶点是十分必要的。天冬氨酸-β-羟化酶（Aspartate-β-Hydroxylase;ASPH）在肝癌、胆管癌、胰腺癌、乳腺癌等多种恶性肿瘤中高表达,参与多种生物学功能,如增殖、迁移、衰老等,提示ASPH可能是一个抗癌治疗的靶点。目前,ASPH与宫颈癌的发生发展尚未见相关报道。本论文主要探讨了 ASPH调控宫颈癌细胞顺铂化疗敏感性的功能和机制。通过数据库及组织芯片发现,ASPH在宫颈癌中高表达,在正常宫颈组织中低表达;病理切片进一步证明了 ASPH在正常组织中低表达,在癌前组织中表达升高,在宫颈浸润癌中表达进一步升高。下调ASPH可增加HeLa细胞对顺铂的敏感性,并增加顺铂诱导的细胞凋亡、细胞周期G2/M期阻滞、ROS生成,上调ASPH可降低SiHa细胞对顺铂的化疗敏感性。ASPH通过调控DNA损伤及p53表达来影响顺铂化疗敏感性,抑制p53活性可部分消除ASPH对顺铂化疗敏感性的影响。综上,本论文证实下调ASPH通过增加p53转录活性及DNA损伤反应,增强宫颈癌细胞对顺铂的化疗敏感性,表明ASPH可作为宫颈癌治疗新的靶点。
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