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结直肠癌是全球第三大癌症,也是最为常见的消化道恶性肿瘤。由于人们生活饮食结构的变化以及人口老龄化现象加剧,结直肠癌的发病率和死亡率始终居高不下。据统计90%以上的结直肠癌患者死亡是由肿瘤转移所致。目前,结直肠癌的临床用药多为细胞毒性药物,和血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)和表皮生长因子受体(Epithelial growth factor receptor,EGFR)的抗体靶向药物。但根据临床治疗反馈,它们都只部分缓解了结直肠癌的进展,治疗收益有限。究其原因主要是现有临床药物不能有效抑制晚期结直肠癌的转移。Myoferlin(MYOF)是近年新发现的一个通过调控膜泡运输促进肿瘤生长和转移的蛋白,其高表达与癌症恶性程度增加和患者生存期降低密切相关。因此,靶向MYOF是一种潜在的治疗晚期转移性结肠癌的新策略。本研究中,我们构建了靶向MYOF-C2D结构域的筛选模型,综合评价300多个小分子化合物的抗癌生物活性、MYOF亲和力和化学构象,得到靶向MYOF-C2D结构域的新型小分子化合物YQ456。在细胞水平上,YQ456选择性抑制MYOF高表达的结肠癌细胞转移。动物实验表明YQ456阻碍血管新生抑制结肠癌的肿瘤生长和肝转移。机制研究发现YQ456靶向MYOF逆转上皮-间质转化(Epithelial-mesenchymal transition,EMT)降低结肠癌细胞的侵袭和迁移能力,抑制结肠癌细胞分泌基质金属蛋白酶(Matrix metalloproteinases,MMPs)降解细胞外基质(Extracellular matrix,ECM)。此外,YQ456干扰MYOF定位到次级内体中,使之无法发挥正常的分选功能,进而调控受体酪氨酸激酶(Receptortyrosine kinase,RTK)信号通路,抑制结肠癌的生长和转移。综上所述,新型小分子化合物YQ456有望成为直接靶向MYOF治疗晚期转移性结肠癌的潜在候选药物。