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【研究目的】了解接触7-氨基头孢霉烷酸(7-ACA)、6-氨基青霉烷酸(6-APA)粉尘对工人血清骨膜蛋白表达的影响,探讨骨膜蛋白作为7-ACA、6-APA接触工人血清学标志物的可能性,初步探讨骨膜蛋白在7-ACA、6-APA粉尘致气道炎症和气道重塑中的作用及可能的机制。【研究方法】选取山东省某抗生素生产企业职业接触7-ACA和6-APA粉尘的207名工人为接触组,选同时期体检检查结果正常、不接触粉尘的192名工人为对照组。采用定点短时间采样和个体采样方法,测定空气中工人接触粉尘短时间接触浓度(CSTEL)和8h时间加权平均浓度(CTWA)。采用调查问卷了解工人的既往史、过敏史、职业病史、现患疾病及相关症状等健康状况;采用便携式肺功能仪测定工人肺通气功能;应用临床血细胞的分析仪对全血进行五分类的常规检测;采集工人血清,酶联免疫吸附试验(ELISA)测定血清炎性指标骨膜蛋白、嗜酸粒细胞阳离子蛋白(ECP)、Ig E水平和气道重塑指标TGF-β、MMP-9、MMP-2、TIMP-1的水平。应用Epidata3对调查数据进行录入,使用数据分析软件SPSS第17版对调查数据进行处理。【研究结果】1.现场职业卫生研究结果定点采样检测车间(1)7-ACA沸腾床、车间(2)(3)(4)干燥室,设置的采样点数分别为2、4、8、2。车间(1)粉尘浓度13.41(10.74,16.10)最高,车间(2)(3)(4)粉尘浓度M(P0~P100)分别为2.52(1.83,3.21)、2.84(2.07,3.61)、2.35(2.03,2.67)mg/m3;车间(1)的CSTEL超标。四个车间粉尘CSTEL有差异(P<0.05),两两比较发现车间(1)粉尘CSTEL与另外3个车间均有差异(P<0.05),车间(2)(3)(4)粉尘CSTEL无差异(P>0.05)。故将(1)车间工人定义为高浓度接尘组,车间(2)(3)(4)车间工人合并定义为低浓度接尘组。用t检验进行高浓度车间和低浓度车间粉尘浓度比较有差异(P<0.05)。个体采样主要检测车间(1)(2)(3)的干燥工和车间(4)合成工,采样点数均为4个。CTWAM(P0~P100)分别为3.93(3.35~3.98)、0.48(0.40~0.53)、0.64(0.53~0.74)和0.20(0.12~0.25)mg/m3。均未超标。综上所述,结合TWA和STEL,只有车间(1)粉尘浓度超标。2.接触工人健康状况分析接触组工人的胸闷、咳嗽等症状的发生率分别高于对照组(P<0.01);7-ACA接触亚组、6-APA接触亚组间各个症状发生率均无差异(P>0.017)。接触组工人FVC%、FEV1%和FEV1/FVC分别低于对照组(P<0.05);2个亚组间上述肺功能指标分别比较均无差异(P>0.017)。接触发病组EOS明显高于对照组(P<0.05)。随着接触工龄的增加,工人支气管哮喘和过敏性鼻炎的发病率均有增加的趋势(P<0.05)。3.血清骨膜蛋白水平分析7-ACA接触亚组和6-APA接触亚组血清骨膜蛋白含量明显高于对照组(P<0.05),但2个亚组血清骨膜蛋白含量比较无差异(P>0.05)。采用spearman相关分析接触组空气中个体暴露药尘浓度与血清骨膜蛋白相关(rs=0.56,P<0.05)。4.各组工人血清骨膜蛋白、ECP和Ig E指标比较7-ACA接触亚组和6-APA接触亚组血清Ig E含量明显高于对照组(P<0.05);7-ACA接触亚组、6-APA接触亚组和对照组三组血清ECP含量比较均无差异(P>0.05)。与低浓度车间比较,高浓度车间工人血清骨膜蛋白水平明显升高(P<0.05),而且高浓度车间Ig E、ECP表达升高不显著(P>0.05)。与对照组比较,接触健康组、接触发病组血清骨膜蛋白和Ig E水平都升高(P均<0.05);接触发病组血清ECP显著高于对照组(P>0.05),接触健康组ECP与对照组比较升高不显著(P>0.05)。骨膜蛋白与FEV1.0相关性(r=0.33,P<0.05)大于Ig E与FEV1.0相关性(r=0.18,P<0.05),ECP与FEV1.0无相关(P>0.05)。5.血清骨膜蛋白与EOS、ECP、Ig E相关性及影响因素分析Pearman相关分析得骨膜蛋白与EOS有相关(r=0.18,P<0.05);与ECP有相关(r=0.25,P<0.001);与Ig E有相关(r=0.41,P<0.001)。ECP与Ig E之间有相关(r=0.20,P<0.001)。剔除相关指标影响后偏相关分析示,骨膜蛋白与EOS仍有相关(r=0.19,P<0.05);骨膜蛋白与Ig E仍相关(r=0.26,P<0.05)。对影响接尘工人骨膜蛋白水平的因素进行多因素logistics回归分析,结果示血清EOS与Ig E是抗生素企业作业工人骨膜蛋白水平升高的主要因素(P<0.05)。6.接触组和对照组工人血清TGF-β、MMP9、TIMP1、MMP2的分析接触组工人血清TGF-β含量显著较对照组升高(P<0.05)。接触组工人血清MMP9含量明显较对照组升高(P<0.001)。接触组工人血清MMP2含量明显高于对照组(P<0.001)。接触组工人血清TIMP-1含量远远高于对照组(P<0.001);接触组工人血清MMP9/TIMP-1比值明显较对照组降低(P<0.001)。接触组工人血清MMP2/TIMP-1含量明显低于对照组(P<0.001)。7.血清骨膜蛋白、MMP9、MMP2、TIMP-1、TGF-β相关性分析用Pearman相关分析示骨膜蛋白与MMP9有相关(r=0.28,P<0.05);骨膜蛋白与MMP2有相关(r=0.23,P<0.05);骨膜蛋白与TGF-β有相关(r=0.36,P<0.05)。剔除相关指标影响后偏相关分析示,骨膜蛋白与MMP9仍有相关(r=0.35,P<0.05);骨膜蛋白与MMP2仍相关(r=0.31,P<0.05);骨膜蛋白与TGF-β仍相关(r=0.42,P<0.05),但r值均增大。MMP9与MMP2仍有相关性(r=0.44,P>0.05)。【研究结论】1.职业接触7-ACA、6-APA可致工人血清PN表达升高,PN较ECP、Ig E更能准确的反映气道早期炎症反应,且血清骨膜蛋白与外暴露浓度相关,有作为7-ACA、6-APA粉尘暴露工人血清学标志物的潜能。2.职业接触7-ACA、6-APA所致工人气道炎症过程中,PN与EOS、ECP、Ig E均呈正相关,表明periostin参与了气道TH2免疫反应和气道嗜酸性炎症反应。3.PN与MMP9、MMP2、TGF-β均呈正相关,其机制可能是通过MMP-9和MMP2途径激活TGF-β/Smad信号通路,进而导致7-ACA、6-APA作业工人气道重塑。