【摘 要】
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单功能烷化剂N-甲基-N’-硝基-N-亚硝基胍(MNNG)和N-甲基-N-亚硝基脲(MNU)是实验室普遍使用的模式化学诱变剂,用于研究环境中广泛存在的N-亚硝基化合物(NOC)的致癌机制。我们
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单功能烷化剂N-甲基-N’-硝基-N-亚硝基胍(MNNG)和N-甲基-N-亚硝基脲(MNU)是实验室普遍使用的模式化学诱变剂,用于研究环境中广泛存在的N-亚硝基化合物(NOC)的致癌机制。我们实验室利用低剂量的MNNG和MNU多次、反复处理人胃粘膜上皮细胞GES-1,建立了化学致癌物诱导的细胞恶性转化模型。为研究表观遗传修饰参与细胞恶性转化的机制,我们对组蛋白H3和H4的主要修饰位点进行了差异分析。结果显示恶性转化细胞中以H3S10p和H3S28p为代表的H3磷酸化水平发生明显上调,而以H4K16ac为代表的H4乙酰化水平却显著降低。我们的进一步研究表明,引起H3S10p上调的主要上游激酶是MSK1,其激活仅部分依赖于ERK/MAPK信号通路,更主要的调控机制可能来源于其表达水平的显著增高。同时,我们发现细胞恶性转化后出现了MSK1/H3S10p通路下游靶基因c-fos, c-jun和jund的不同程度上调,提示组蛋白磷酸化异常可能参与细胞恶性转化过程中重要基因的调控。我们对组蛋白H4乙酰化水平广泛下调的研究显示：引起乙酰化下调的主要修饰酶是组蛋白去乙酰化酶HDAC1,其蛋白和mRNA水平以及酶活性在恶性转化细胞中均发生上调；抑制HDAC1的活性能显著恢复H4K16的乙酰化水平。此外,我们还发现HDAC6的表达水平也发生了上调,其重要底物α-tubulin的乙酰化水平降低,抑制HDAC6表达可逆转α-tubulin的低乙酰化。进一步研究组蛋白乙酰化异常可能影响的靶基因,我们发现抑癌基因FHIT在致癌物暴露后早期即发生显著下调。深入研究表明：该基因不存在纯合性缺失,其启动子区H4乙酰化水平明显降低,而DNA甲基化水平却显著增高。我们的结果表明包括DNA甲基化和组蛋白修饰在内的表观遗传机制参与了细胞恶性变过程中FHIT基因的表达调控。为进一步明确上述组蛋白修饰通路异常对恶性变细胞的影响,我们分别单独或联合使用MSK1抑制剂、HDAC抑制剂和DNA甲基转移酶抑制剂对恶性变细胞的恶性表型进行研究,发现逆转表观遗传修饰改变可显著抑制恶性表型。综上所述,我们研究了MNNG和MNU诱导人胃粘膜上皮细胞恶性转化过程中组蛋白异常修饰的调控机理及可能作用。研究结果为阐明NOC类致癌物诱发细胞恶性变、甚至胃癌发生的表观遗传调控机制提供了重要依据,并为胃癌等肿瘤的早期诊断与治疗提供了新的思路和线索。
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