普瑞巴林为美国Warner-lambert公司研发的γ-氨基丁酸的三位异丁基取代物,是一种新型钙通道调节剂,主要用于治疗外周神经痛以及辅助性治疗局限性部分癫痫发作。2004年9月,该药在英国首次上市,其镇痛效果好,毒副作用小,为解决医学难题提供了可供选择的有效药物,具有广阔的市场开发前景。对其合成工艺的研究具有重要的学术价值和应用价值。本文对普瑞巴林的合成路线及工艺条件进行了研究。有关普瑞巴林合成研究的现有文献很多,按照合成方法的不同,这些文献可分为两类:第一类不对称合成法,采用手性原料或者手性试剂进行反应获得目标物,但手性原料法步骤多、过程繁琐,手性试剂法往往存在着手性试剂价格昂贵、回收困难,难以实现规模化制备;第二类为化学合成和拆分结合的方法,拆分时可采用酶拆分的方法,但该法反应条件苛刻,产品品质差,此外,大量文献采用化学拆分法,拆分剂种类丰富,操作简单,工艺条件易于控制。本研究选择化学拆分法进行普瑞巴林的合成工艺研究,首先,经五步反应得到普瑞巴林外消旋体,再经化学拆分法得到目标化合物。合成得到消旋体的过程与已经报道的文献相似,但化学拆分时按照文献方法,经反复探索,难以获得合格光学异构体。因此,本课题着重对化学拆分法进行研究,具体内容如下:(一)外消旋体的制备以氰乙酸甲酯和异戊醛为原料,经Knoevenagel缩合、Michael加成、环合、氨解、Hoffmann降解得到普瑞巴林外消旋体。与文献相比,主要做三方面的改进,一是在Michael加成反应中,以三乙胺做催化剂,使原本需要加热的反应可室温顺利完成;二是氨解反应时,采用石油醚替代甲基叔丁基醚,产物收率可达77%;三是Hoffmann降解反应时,优化反应温度,以84.4%的收率得到普瑞巴林消旋体,较文献值提高了8%。(二)外消旋体的化学拆分以S-(+)-扁桃酸为拆分剂对普瑞巴林消旋体进行化学拆分,采用HPLC法测定拆分过程中各组分含量,考察了不同拆分条件下各组分含量变化的规律。对S,S-普瑞巴林扁桃酸盐的两种分解方法进行实验探究及对比,发现采用四氢呋喃-水体系分解S,S-普瑞巴林扁桃酸盐的方法可能够得到合格品,但其条件苛刻,稍有偏离就无法得到合格产品,在规模化制备时,产物的获得不稳定。而使用盐酸分解S,S-普瑞巴林扁桃酸盐的操作方法在工业化生产时更为合适,并将盐酸定量加入改为滴加调节p H的方法,避免了酸性过强造成的产物消旋化现象,得到的产物品质好,收率高。