近些年来，在世界范围内，肥胖以及肥胖相关的代谢性疾病已成为人类健康的一个重大威胁。肥胖与2型糖尿病、非酒精性脂肪肝、心血管疾病以及肿瘤的发生发展有着密切的联系。筛选有效的减肥药物以及研发有效的减肥工具已成为当今研究的重点。激活转录因子4(ATF4)作为一个重要的转录因子，其许多生理功能已经被报道。然而ATF4在下丘脑阿黑皮素原神经元中调控机体能量代谢平衡中的作用尚未研究。我们的研究发现下丘脑弓形核阿黑皮素原神经元中ATF4特异性敲除的小鼠（PAKO小鼠）变瘦并且具有更高的能量耗散。而且这些小鼠可以抵抗高脂性饮食诱导的肥胖以及肥胖相关的胰岛素抵抗和瘦素抵抗。在机制的探索中发现，在PAKO小鼠的阿黑皮素原神经元中自噬相关蛋白5(ATG5)的表达上调，并且ATF4可以直接结合到ATG5的启动子上调控ATG5的转录。于是进一步构建了阿黑皮素原神经元中ATF4基因和ATG5基因的双敲除小鼠，发现双敲小鼠可以挽救PAKO小鼠在高脂性饮食条件下变瘦的表型。进一步研究发现PAKO小鼠变瘦可能是由于PAKO小鼠下丘脑中的自噬被激活以及促黑激素(α-MSH)水平的增加。在这项研究中，发现了下丘脑中ATF4在调节肥胖中的重要作用，这提示下丘脑中的ATF4可能是治疗肥胖以及肥胖相关的代谢性疾病的一个新的潜在药物靶点。