背景癌症又称为恶性肿瘤,是一种渐进性的恶性疾病,开始于癌细胞的异常生长,进而侵蚀正常组织并可转移扩散至身体的其他部位,严重危害人类的生命和健康。从治疗角度看,传统癌症治疗方式有手术、化疗、放疗等。化疗或放疗多引发肿瘤细胞发生凋亡,然而长期的治疗易使患者产生多药耐药性而导致治疗失败。因此,探寻新型的肿瘤治疗方法显得尤为重要。铁死亡是区别于凋亡的一种新型细胞程序性死亡,有望改善由于化疗或放疗引发的肿瘤耐药,已逐渐成为一种治疗癌症的有力方式。铁死亡以活性氧（ROS）诱导的脂质过氧化为标志,对细胞死亡进行编程。然而,有研究表明肿瘤细胞内旺盛的能量代谢可以帮助细胞抵抗氧化损伤,从而削弱铁死亡在肿瘤治疗中的作用。因此,能否通过抑制能量代谢以增强铁死亡的抗肿瘤作用是值得深入研究和探索的科学问题。近年来,基于金属配体间的配位键构建新型纳米酶的方法受到了纳米医学领域的广泛关注。此构建方式从借鉴天然金属酶的结构与催化特点出发,将金属离子与配体分子通过彼此间的弱相互作用组装成高度有序的纳米结构,进而在分子水平上模拟天然酶活性部位的形状、大小及其微环境等特征,有望获得与天然金属酶非常相近的仿生纳米酶。因此,基于Fe2+构建的纳米酶通过诱导肿瘤细胞发生铁死亡以用于肿瘤治疗值得进一步的探究。基于上述研究背景,本论文构建了两种基于金属配位作用的纳米酶,Fe2+/鸟嘌呤核苷酸（GMP）/聚多巴胺（PDA）纳米酶（FeGPNPs）和Fe2+/甘油醛-3-磷酸脱氢酶（GAPDH）siRNA（GAPDH siRNA）/聚多巴胺（PDA）纳米酶（FesiRNAPNPs）,以研究其铁死亡协同能量代谢干扰对肿瘤的治疗效果,希望通过本论文研究工作的开展,为肿瘤的治疗提供新型的方法和思路。目的（1）从模拟天然金属酶的结构特点出发,利用核苷酸与金属离子之间的相互作用,构建自组装纳米酶,揭示核苷酸结构、体系组成以及环境因素对纳米酶形成的影响。（2）在深入理解纳米酶催化特性的基础上,探究其诱导的铁死亡在抗肿瘤方面的应用,评价铁死亡协同能量代谢干扰后对肿瘤治疗的影响。方法第一章FeGPNPs的抗肿瘤活性及其机制研究本章利用Fe2+和核苷酸之间的配位作用制备FeGPNPs。首先,通过透射电子显微镜（TEM）、扫描电子显微镜（SEM）以及动态光散射光谱仪（DLS）等手段对FeGPNPs的形貌、尺寸进行表征。随后,通过X射线光电子能谱（XPS）及高分辨率透射电子显微镜（HR-TEM）对材料的结构与组成进行详细分析。在明确FeGPNPs的基本结构与性质之后,对FeGPNPs的催化活性进行考察并利用MTT、Western blotting、激光共聚焦扫描显微镜（CLSM）对FeGPNPs诱导的铁死亡的能力与机制进行研究。最后,构建荷瘤小鼠模型评价FeGPNPs的抗肿瘤效果。第二章FesiRNAPNPs的抗肿瘤活性及其机制研究在上一章明确FeGPNPs可以诱导铁死亡的前提下,本章用核苷酸衍生物GAPDH siRNA替代了 GMP制备FesiRNAPNPs。首先,通过透射电子显微镜（TEM）和显色反应对FesiRNAPNPs的形貌和催化活性进行考察。其次,利用MTT、Western blotting、激光共聚焦扫描显微镜（CLSM）对FesiRNAPNPs引发的铁死亡协同能量代谢的能力和机制进行探索。最后,构建荷瘤小鼠模型评价FeGPNPs的抗肿瘤效果。结果第一章:本章所制备的FeGPNPs具有明显的核壳结构,粒径约为100 nm。酶学分析显示FeGPNPs具有pH依赖性的类过氧化物酶活性。此外,FeGPNPs在肿瘤细胞内释放的Fe2+可诱导芬顿反应的发生,导致肿瘤细胞产生脂质过氧化,并且下调细胞内谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）的表达,进而诱发铁死亡。动物实验也证明了 FeGPNPs具有显著的抗肿瘤效果及较高的生物安全性。第二章:本章所制备的FesiRNAPNPs具有与FeGPNPs类似的核壳结构。酶学分析显示FesiRNAPNPs亦具有pH依赖性的类过氧化物酶活性。细胞实验显示FesiRNAPNPs一方面通过释放Fe2+,引发铁死亡;另一方面释放的GAPDH siRNA可以抑制糖酵解,干扰了肿瘤的能量代谢,进而增强了铁死亡的作用。动物实验也证实了FesiRNAPNPs比FeGPNPs具有更好的抗肿瘤效果。