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目的:特发性肺纤维化(Idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)是一种进展性、致命性的弥漫性肺间质疾病,近年来发病率和死亡率明显升高,以成纤维细胞过度增殖、细胞外基质成分堆积为主要特征,但目前其病因和发病机制尚未完全阐明且缺乏有效治疗。本研究初步探讨罗格列酮(Rosiglitazone,RSG)是否通过活化过氧化物酶体增殖物活化受体γ(PPAR-γ),进而抑制成纤维细胞增生及转化,减少胶原合成和沉积,发挥治疗肺纤维化的作用;是否通过调节细胞凋亡,延缓肺纤维进程。同时初步探讨细胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinase,ERK)信号途径是否参与了罗格列酮治疗肺纤维化过程。方法:健康雄性Wistar大鼠54只,体重(125±5)g,选用随机数字表法将实验动物分为3组,对照组(Control组)、博莱霉素组(BLM组)、博莱霉素+罗格列酮组(BLM+RSG组),每组18只。大鼠经10%水合氯醛(3ml/kg)腹腔注射麻醉后,仰卧位固定于鼠台上,常规颈部皮肤消毒,行颈正中切口,逐层分离组织并暴露气管,BLM组、BLM+RSG组大鼠气管内一次性注入博莱霉素(5mg/kg)建立大鼠肺纤维化模型,Control组注入等体积生理盐水,注射后立即将动物直立并左右旋转,使药液在肺内分布均匀。造模24小时后给予BLM+RSG组大鼠RSG(3mg/kg.d)灌胃,其余2组灌入等体积生理盐水。于第7天、14天、28天,每个时间点各组随机取出6只大鼠,经10%水合氯醛(3ml/Kg)腹腔麻醉后,双侧颈总动脉放血处死,沿剑突正中快速剪开胸骨,打开胸腔,充分暴露双肺并分离气管及双肺,右肺中叶肺组织供组织病理学观察(HE染色,Masson染色),肺泡炎和肺纤维化程度用Szapiel法进行分级;右上叶肺组织行Real time RT-PCR测定PPAR-γ、α平滑肌激动蛋白(α-smooth muscle actin,α-SMA)、Ⅰ型胶原、Ⅲ型胶原及caspase-3 m RNA的表达;右肺下叶肺组织行Western blot测定磷酸化-细胞外信号调节激酶(P-ERK)蛋白表达量。采用SPSS13.0统计软件对试验数据进行统计学分析,P<0.05表示有统计学意义。结果:1 肺组织病理结果:7天、14天、28天,对照组大鼠肺组织肺泡结构均正常,无明显的炎细胞浸润及胶原沉积。BLM组大鼠肺组织7天时炎细胞浸润,肺泡炎明显,14天、28天时肺泡炎程度减轻,但显著高于同期Control组,差异有统计学意义(P<0.05),14天、28天BLM组大鼠肺组织成纤维细胞增多并可见小灶样及片状蓝染胶原沉积,肺纤维化程度显著高于Control组,差异有统计学意义(P<0.05),表明肺纤维化模型复制成功。给予RSG治疗后,BLM+RSG组大鼠肺组织肺泡炎及肺纤维化程度较同一时间点BLM组明显减轻,差异有统计学意义(P<0.05)。2 Real time RT-PCR结果:7天、14天、28天,BLM组大鼠肺组织α-SMA、Ⅰ型胶原、Ⅲ型胶原m RNA的表达均较同期的Control组显著增加,差异有统计学意义(P<0.05);给予RSG治疗后BLM+RSG组大鼠肺组织α-SMA、Ⅰ型胶原、Ⅲ型胶原m RNA的表达较同一时间点BLM组显著下降,差异有统计学意义(P<0.05)。给予RSG治疗后,7天,14天,28天,BLM+RSG组大鼠肺组织PPAR-γm RNA的表达较同一时间点BLM组明显增加,差异有统计学意义(P<0.05)。7天、14天、28天,BLM+RSG组大鼠肺组织的caspase-3m RNA表达较BLM组显著增加,差异有统计学意义(P<0.05)。3 Western blot结果:7天、14天、28天,BLM组大鼠肺组织P-ERK的表达较同期的Control组上调,差异有统计学意义(P<0.05);给予RSG治疗后BLM+RSG组大鼠肺组织P-ERK表达均较同期的BLM组下调,差异有统计学意义(P<0.05)。结论:1在博莱霉素诱导的大鼠肺纤维化模型中,RSG通过活化PPAR-γ发挥治疗肺纤维化的作用。2 RSG通过上调caspase-3的表达,促进成纤维细胞凋亡,阻滞肺纤维化的发展。3 PPAR-γ与ERK信号途径的相互作用可能参与了RSG治疗肺纤维化的过程。