哺乳动物胚胎早期发育从内细胞团(ICM)开始，胚胎着床后，内细胞团细胞发生扩增并迁移形成上胚层(epiblast)，上胚层经原肠运动分化成为外胚层(ectoderm)、中胚层(mesoderm)和内胚层(endoderm)。其中，外胚层可进一步分化为神经和表皮等终末分化的组织。　　 由于小鼠早期胚胎个体极小，较难获取大量的处于某一发育时期的胚胎材料，因此大多数早期发育的研究在小鼠胚胎干细胞(ESCs)的体外分化模型中展开。ESCs来源于内细胞团，是一种多能性干细胞，作为早期发育的主要体外研究模型，小鼠ESCs的体外诱导过程是否也经历了体内胚胎的相应发育阶段却无明确定论。在本研究中，发现在ESCs体外神经诱导过程中，存在一个基因表达水平对应于上胚层细胞的时期，这些细胞可在体外培养建立上胚层干细胞系(ESD-EpiSCs)。ESD-EpiSCs与来源于5.5天小鼠胚胎上胚层组织的EpiSCs在形态、基因表达及分化潜能等各方面都很相似。基于ESD-EpiSCs，将ESCs的体外神经诱导过程分为两个阶段：从ESCs到ESD-EpiSCs阶段，以及从ESD-EpiSCs到神经前体细胞阶段。以这个新的体外干细胞神经分化模型为基础，发现BMP信号在小鼠ESCs神经诱导过程的不同阶段发挥了不同功能：在前一阶段抑制ESCs分化为ESD-EpiSCs，在后一个阶段则抑制ESD-EpiSCs的神经分化，并促进其向非神经命运分化。　　 在此基础上，发现短期抑制Activin/Nodal信号通路可使得ESD-EpiSCs分化成为类似于外胚层的细胞。这些类外胚层细胞的基因表达已不同于ESD-EpiSCs，而且其分化潜能受BMP4调控，可分化成为神经细胞或表皮细胞。通过基因芯片及Q-PCR分析，得到了在这种类外胚层细胞中特异性表达的基因。进一步对ESD-EpiSCs分化成为外胚层细胞所涉及的信号通路进行研究发现，抑制Activin/Nodal或FGF信号通路均有利于ESD-EpiSCs向外胚层命运分化，提示上胚层到外胚层的发育分化也符合“Default Model”的模式。　　 综上所述，ESD-EpiSCs的建立及外胚层细胞的发现为研究哺乳动物早期发育提供了与体内发育步骤更为吻合的体外干细胞分化模型，为详细研究早期胚胎发育的分子机制打下了坚实的基础。