【摘 要】
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全基因组关联研究（Genome-wide association study,GWAS）是研究人类复杂疾病致病原因最重要的方向之一。目前,通过GWAS对单个单核苷酸多态性（Single nucleotide polymorphism,SNP）位点与疾病的关联性分析目前已取得了显著的成果。由于复杂疾病的致病因子复杂多样,单个SNP位点的关联性分析对复杂疾病致病机制的解释效果十分有限,而多个SNP之间
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全基因组关联研究（Genome-wide association study,GWAS）是研究人类复杂疾病致病原因最重要的方向之一。目前,通过GWAS对单个单核苷酸多态性（Single nucleotide polymorphism,SNP）位点与疾病的关联性分析目前已取得了显著的成果。由于复杂疾病的致病因子复杂多样,单个SNP位点的关联性分析对复杂疾病致病机制的解释效果十分有限,而多个SNP之间的非线性交互作用被认为是形成人类复杂疾病最重要的致病因子之一。然而,基因组学数据具有高维小样本的特点,使得从全基因组范围内挖掘高阶SNP交互作用十分具有挑战性。一方面,随着参与交互的SNP数量的增加,需要评价的组合数呈指数级增长。现有方法的单次运行只能探测到k-order SNP交互作用,若要探测多种不同维度的SNP交互作用则要执行多次对应阶数的SNP组合探测算法。另一方面,未知的复杂疾病遗传结构使得准确评价多个SNP位点与疾病的关联性十分困难,单个关联性评价标准难以识别丰富多样的SNP致病模型。针对上述问题,本文从以下三个方面展开研究:（1）为了提升对多样的SNP致病位点的识别和探测能力,提出了一种基于多标准的蚁群优化（Multi-criteria ant colony optimization,MCACO）算法。MCACO算法分为三个阶段执行,第一阶段,两个蚁群分别采用基于贝叶斯网络的K2-score和JensenShannon散度作为评价标准并行搜索,旨在探测潜在与疾病状关联的SNP组合;第二阶段,通过基于随机森林的特征重要性排序方法,剔除掉SNP组合中冗余的SNP位点;第三阶段,利用G-test统计方法验证探测结果的统计显著性。最后,在20个仿真数据模型的实验表明,MCACO在12个有边际效应模型上探测能力几乎能达到100%,尤其在样本数量更少的数据集上能识别更多的致病位点。（2）为了对多种不同阶的SNP致病组合进行快速搜索,提出了一种多任务蚁群优化算法（Multi-tasking ant colony optimization for detecting multi-order SNP interactions,MTACO-DMSI）,MTACO-DMSI能同时进行2-order,3-order,…,k-order SNP交互作用关系的探测,该算法分为搜索阶段和验证阶段。在搜索阶段,多个高阶SNP交互作用探测任务并行执行,每个任务设置两个种群,分别采用K2-score和Jensen-Shannon散度作为评价标准,用于提高算法的全局搜索能力和对多样的疾病模型的判别能力。在验证阶段,采用G-test统计检验验证候选解的真实性。与传统的单任务算法实验结果相比,MTACO-DMSI在20个交互效应模型上探测能力更强,完成k-order探测任务所耗费的计算资源更少,并且在三个真实数据集中探测到了在相关文献中被报道的致病位点和分类精度超过95%的高阶SNP组合。（3）为了进一步提高MTACO-DMSI算法知识迁移操作的效率,并提升算法对无边际效应疾病模型的鉴别能力,提出一种基于统一编码的多任务蚁群优化算法（Multi-tasking ant colony optimization based on unified coding for detecting multi-order SNP interactions,MTACO-UC-DMSI）。MTACO-UC-DMSI为所有任务设置了统一的编码,并通过顺序交叉操作完成任务之间的知识迁移。其次,针对MTACO-DMSI无法识别部分无边际效应模型的问题,引入了探测无边际效应致病组合线索的评价标准ND＿JE-score。通过与MTACO-DMSI对比,改进后的MTACO-UC-DMSI算法保持了在12个有边际效应模型上的探测能力,并且在6个无边际效应模型上的探测能力都在80%以上。本研究分析了多任务蚁群优化算法在大规模组合优化问题上的应用,通过大量的仿真数据实验和真实数据实验,验证了本文提出的三种算法在复杂疾病数据集中挖掘高阶SNP交互作用的能力,并且探测方法的实验结果可应用于指导复杂疾病的研究,推动与复杂疾病相关联的解释性结果的发现。
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