【摘 要】
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目的:泛素-蛋白酶体系统（ubiquitin-proteasome system,UPS）是真核细胞内重要的蛋白质降解途径。该途径调控许多重要的生物过程,如细胞信号转导、细胞周期调控、细胞转录调节、
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目的:泛素-蛋白酶体系统（ubiquitin-proteasome system,UPS）是真核细胞内重要的蛋白质降解途径。该途径调控许多重要的生物过程,如细胞信号转导、细胞周期调控、细胞转录调节、炎症和凋亡。干扰该系统可有效控制肿瘤的发生与发展,蛋白酶体早已经成为抗肿瘤药物研究的筛选靶点。方法:本项目分别以单环类β-内酯蛋白酶体抑制剂HomoBelactosin C和双环类β-内酯蛋白酶体抑制剂Omuralide为先导化合物,借助于计算机辅助药物设计手段,设计并合成了两类含有β-内酯结构的化合物,并通过酶实验对目标化合物抑制β5亚基的活性进行评价,通过活性数据分析,建立构效关系模型。结果:成功合成了一类单环β-内酯类蛋白酶体抑制剂及一个四氢吡咯并β-内酯类蛋白酶体抑制剂。目标化合物,通过1H-NMR、13C-NMR和MS进行结构表征,并经体外酶活性实验测试,得到活性数据。其中,化合物AM-P-HP对β5亚基抑制活性的IC50值为54nmol。使用Gold对接软件,将AM-P-HP与β5亚基进行对接后分析其结合模式,目标化合物与Homobelactone C的作用方式相同。
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