两性离子改性淀粉衍生物的制备及其用于药物递送和埋植材料的研究

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淀粉作为食物来源多糖,有着低廉的价格和优异的生物相容性,本文以淀粉为基材,设计并构建了两种两性离子基团改性的淀粉衍生物,并分别将其用于长循环药物载体和植入材料。论文的主要目的是:(1)制备具有“隐形”效果的纳米胶束,以实现长效给药;(2)制备具有抗蛋白质吸附和可生物降解特点的水凝胶,克服植入材料在体内的纤维囊化。当纳米载体通过静脉给药,通常在很短的时间内即被人体免疫系统清除。纳米载体若能抵抗血液中蛋白质的吸附,躲避巨噬细胞吞噬,则可延长载体在血液中的循环时间,顺利到达病灶部位,实现长效给药的目的,因此长循环问题是药物递送领域的一个亟待解决的基本问题。在本文的第一部分内容中,以淀粉(ST)为基材,首先将两性离子化合物3-二甲基(氯丙基)铵丙磺酸盐(SB)接枝于淀粉主链进行亲水改性,然后再对其进行疏水烷基化(OC)改性,制备双改性淀粉衍生物(SB-ST-OC)。利用FT-IR、1H-NMR等方法对其结构进行了表征,详细考察了SB及OC的取代度对其自组装成胶束行为的影响,结果表明SB-ST-OC通过自组装形成胶束,分布于胶束表面的两性离子基团赋予胶束优异的抗蛋白吸附性能。体外毒性及溶血实验结果表明,SB-ST-OC胶束具有良好的细胞及血液相容性。在体外的巨噬细胞激活实验中,SB-ST-OC胶束表现出较低的激活率,具有一定的“隐形”效果。在体内药代动力学实验中,SB-ST-OC胶束能显著延长药物在体内的半衰期和滞留时间,提高药物的生物利用度。由于人体自身的免疫排异反应,体内植入材料易被蛋白和细胞黏附而发生纤维囊化,最终导致植入失败。纤维囊化的第一步为蛋白吸附,若植入材料具有良好的抗蛋白吸附效果,则可以降低排异反应的程度。论文的第二部分以两性离子化合物3-(2-甲基丙烯酰氧乙基二甲胺基)丙磺酸盐(SBMA)为单体,淀粉(ST)为主链,通过ATRP聚合反应,制备淀粉与两性离子聚合物(PSBMA)的接枝共聚物(ST-g-PSBMA)。通过调节主链淀粉的取代度和侧链PSBMA的聚合度,制得了一系列结构及组成不同的接枝共聚物。详细研究了ST-g-PSBMA水溶液凝胶化行为与介质离子强度的关系,发现其在盐溶液中可以发生“沉淀-凝胶-溶液”的相互转变,提出了ST-g-PSBMA通过侧链两性离子基团间的静电相互作用自组装而成凝胶的机理。体外抗蛋白吸附和抗细胞黏附实验结果证明ST-gPSBMA凝胶不仅具有优异的抗蛋白质吸附性能,而且可以有效抵抗细胞黏附。通过SD大鼠皮下埋植实验,1周的H&E染色结果表明ST-g-PSBMA凝胶引发较弱的急性炎症反应,表现出良好的生物相容性。通过皮下埋植实验观察ST-gPSBMA凝胶的体内降解行为,结果表明凝胶在体内具有可生物降解性。
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