【摘 要】
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实验目的肝纤维化是由多种慢性肝损伤导致的包括细胞外基质（ECM）及瘢痕异常积累的过程。引起肝纤维化的因素有很多,比如病毒性肝炎、酒精性肝病、自身免疫性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎和胆汁淤积性肝病等。如果肝纤维化没有得到有效控制,它可以进一步发展为肝硬化和肝细胞癌,严重危及生命。近年来,肝纤维化的机制得到了广泛的研究。以往的研究表明,肝星状细胞（HSCs）在肝纤维化的发生和发展中起着关键作用,因为激活的
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实验目的肝纤维化是由多种慢性肝损伤导致的包括细胞外基质（ECM）及瘢痕异常积累的过程。引起肝纤维化的因素有很多,比如病毒性肝炎、酒精性肝病、自身免疫性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎和胆汁淤积性肝病等。如果肝纤维化没有得到有效控制,它可以进一步发展为肝硬化和肝细胞癌,严重危及生命。近年来,肝纤维化的机制得到了广泛的研究。以往的研究表明,肝星状细胞（HSCs）在肝纤维化的发生和发展中起着关键作用,因为激活的HSCs会分泌大量的ECM。在生理条件下,HSCs维持ECM的平衡并储存维生素A。当肝脏受伤时,静止的HSCs会分化成肌成纤维细胞,其特征是α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）和I型胶原蛋白（COL1α1）的明显上调。肝纤维化对全球公共卫生产生了较为深远的影响。然而,由于肝纤维化的病因复杂性,目前临床并没有很好的治疗手段。以前有研究表明,肝纤维化患者血清中白细胞介素-8（IL-8）的水平明显升高,而且IL-8的增加也与明显的纤维化有关,说明IL-8与肝纤维化的发展有密切关系。已有研究表明磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）/Akt/缺氧诱导因子1α（HIF-1α）信号通路在多种疾病中被激活并扮演着重要角色。值得注意的是IL-8可以通过激活PI3K/Akt/HIF-1α信号通路影响多种疾病。本实验的目的是通过将人IL-8（hIL-8）递送到肝纤维化小鼠肝脏以及PDGF-BB诱导的HSC-T6细胞中,观察hIL-8是否可以通过PI3K/Akt/HIF-1α信号通路对肝纤维化产生影响。通过了解IL-8在肝纤维化小鼠体内及PDGF-BB诱导的HSC-T6细胞中的作用,可能为治疗肝纤维化提供一些新的治疗思路。实验方法由于小鼠体内缺失IL-8基因。在体内动物实验设计中,本研究采用尾静脉高压注射的方法,将LV5-hIL-8慢病毒载体递送到小鼠体内。随后将小鼠分成5组:（1）正常对照组;（2）注射CCl4的模型组;（3）注射慢病毒空载体的LV5-NC组;（4）注射人IL-8慢病毒载体的LV5-hIL-8组;（5）添加PI3K/AKT信号通路抑制剂LY294004的LV5-hIL-8+LY294002组。在体外细胞实验设计中,采用质粒转染技术使HSC-T6细胞表达hIL-8。随后将细胞分为5组:（1）正常对照组;（2）PDGF刺激组;（3）转染空质粒载体的p EX-3-NC组;（4）转染人IL-8质粒载体的PDGF+p EX-3-hIL-8组;（5）添加LY294004的PDGF+p EX-3-hIL-8+LY294002组。然后使用生化试剂盒、组织病理学研究方法、Western Blot和qRT-PCR等方法对PI3K/Akt/HIF-1α信号通路和肝纤维化相关指标的蛋白和mRNA表达水平进行检测。实验结果动物实验表明hIL-8可以激活CCl4诱导的肝纤维化小鼠肝脏中的PI3K/Akt/HIF-1α信号通路并增强下游肝纤维化相关指标的表达水平。添加LY294002可以抑制hIL-8的激活作用。另外,细胞实验表明hIL-8也可以激活PDGF诱导的HSC-T6细胞中的PI3K/Akt/HIF-1α信号通路并增强下游肝纤维化相关指标的表达水平。添加LY294002可以抑制hIL-8的激活作用。实验结论hIL-8细胞因子可以通过PI3K/Akt/HIF-1α信号通路加重CCl4诱导的小鼠肝纤维化,也可以增强PDGF诱导的HSC-T6细胞中肝纤维化相关指标的表达水平。
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