第一部分儿童急性淋巴细胞白血病临床特征及危险因素研究目的:分析研究儿童急性淋巴细胞白血病(Acute lymphoblastic leukemia,ALL)的临床特征及预后危险因素,为进一步优化治疗方案、降低复发率、提高长期生存率奠定基础。方法:回顾性分析采用CCLG-ALL-2008方案规范治疗的儿童急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)患儿的临床特征、治疗效果、转归及预后,通过统计比较探索影响患儿生存期的预后危险因素。结果:438例新诊ALL患儿中,B前体细胞急性淋巴细胞白血病(BCP-ALL)共376例(85.84%),急性T淋巴细胞白血病(T-ALL)共62例(14.16%)。BCP-ALL中男女性别比为2.55:1,T-ALL中男女性别比为4.17:1,有显著性差异(P=0.001)。BCP-ALL患儿中位年龄为49个月,其中1岁以内1例、1~10岁328例、≥10岁47例;T-ALL患儿中位年龄为101个月,其中1~10岁43例(69.35%)、≥10岁19例(30.65%),二者年龄分布具有显著性差异(P=0.000)。23例BCP-ALL患儿(6.12%)初诊白细胞计数≥100×109/L;27例T-ALL患儿(43.55%)初诊白细胞计数≥100×109/L,有显著性差异(P=0.000)。337例BCP-ALL进行了染色体核型检查,155例(45.99%)染色体核型异常;61例T-ALL进行了染色体核型检查,15例(24.59%)异常,有显著性差异(P=0.002)。345例BCP-ALL及61例T-ALL患儿接受了4种基因(ETV6/RUNX1,E2A/PBX1,BCR/ABL及MLL重排)检测,93例BCP-ALL患儿具有上述4种基因异常中的1种,T-ALL所有病例均为阴性,二者间有显著性差异(P=0.002)。98例BCP-ALL患儿行胸部影像学检查,均未见纵隔肿块;62例T-ALL患儿中,60例患儿接受了影像学检查,其中40例(66.67%)合并纵隔肿块,二者间有显著性差异(P=0.000)。349例(92.82%)BCP-ALL患儿泼尼松反应敏感,39例(62.90%)T-ALL泼尼松反应敏感,二者间有显著性差异(P=0.000)。286例BCP-ALL患儿接受了第33天MRD检查,其中8例(2.80%)MRD为阳性;50例T-ALL患儿接受了第33天MRD检查,其中10例(20.00%)MRD为阳性,二者间有显著性差异(P=0.044)。随访至2017年8月,29例(8.01%)BCP-ALL患儿在达到完全缓解后复发,平均EFS及OS分别为75.94±2.61月和94.25±1.93月;21例(36.21%)T-ALL患儿在达到完全缓解后复发,平均EFS及OS分别为53.50±6.62月和54.93±6.58月,二者间有显著性差异(P=0.000)。328例1~10岁患儿及48例<1岁或≥10岁以上患儿平均EFS分别为77.63±2.74月及57.55±6.76月,二者间有显著性差异(P=0.021);平均OS分别为95.52±1.97月及73.77±6.13月,二者间有显著性差异(P=0.035)。BCP-ALL中初诊白细胞计数小于100×109/L的患儿及初诊白细胞计数大于100×109/L的患儿平均EFS分别为76.90±2.66月和43.02±7.63月,二者间有显著性差异(P=0.025);平均OS分别为95.10±1.93月和54.53±7.40月,二者间有显著性差异(P=0.021)。93例进行基因检测的BCP-ALL患儿中,ETV6/RUNX1融合基因38例,BCR/ABL融合基因27例,E2A/PBX1融合基因18例,MLL基因重排(MLLr)10例,252例患儿四种基因无异常,其平均EFS依次为90.50±7.87月,47.62±9.56月,42.41±7.94月,18.78±6.34月和74.29±2.88月,各组间有显著性差异(P=0.000);38例ETV6/RUNX1阳性患儿全部存活,其余各组平均OS依次为61.11±10.33月,58.23±6.10月,26.65±6.33月和92.76±2.04月,各组间有显著性差异(P=0.000)。376例BCP-ALL患儿中,362例诱导缓解第33天骨髓细胞学达完全缓解,14例未完全缓解,其平均EFS分别为76.82±2.61月和9.75±2.82月,二者间有显著性差异(P=0.001),平均OS分别为95.19±1.89月和10.25±2.53月,二者间有显著性差异(P=0.000)。286例BCP-ALL患儿进行诱导缓解第33天MRD检测,278例MRD<10-2的患儿与8例MRD≥10-2患儿的平均EFS分别为65.98±1.93月和22.00±6.81月,二者间有显著性差异(P=0.001),平均OS分别为76.56±1.40月和33.06±8.74月,二者间有显著性差异(P=0.000)。T-ALL中,40例合并纵隔肿块的患儿及20例初诊无纵隔肿块的T-ALL患儿平均EFS分别为41.12±7.48月及71.07±11.38月,二者间有显著性差异(P=0.039);平均OS分别为42.52±7.48月及73.61±11.13月,二者间有显著性差异(P=0.047)。39例泼尼松反应敏感的患儿及23例反应不敏感的T-ALL患儿平均EFS分别为69.20±8.25月及22.47±6.05月,二者间有显著性差异(P=0.001);平均OS分别为71.96±8.12月及22.68±5.69月,二者间有显著性差异(P=0.000)。62例T-ALL患儿中,50例患儿行诱导缓解第33天MRD检测,40例MRD<10-2与10例MRD<10-2的患儿平均EFS分别为44.48±5.99月及17.20±8.14月,二者间有显著性差异(P=0.007);平均OS分别为46.59±5.93月及20.11±8.74月,二者间有显著性差异(P=0.013)。对BCP-ALL及T-ALL患儿EFS和OS的影响因素进行COX多因素回归分析,结果提示危险度分组是影响BCP-ALL患儿EFS和OS的独立预后危险因素。是否合并纵隔肿块以及第33天MRD水平是影响T-ALL患儿EFS和OS的独立预后危险因素。结论:相比同期收治的BCP-ALL患儿,T-ALL患儿中男性、年长儿、高白细胞计数、合并纵膈肿块比例均显著增加而BCP-ALL常见的重现性染色体核型异常及融合基因均未见;泼尼松反应敏感性、诱导缓解第33天MRD、EFS以及OS均显著劣于BCP-ALL患儿。年龄、初诊外周血白细胞计数、特定基因异常、诱导缓解第33天骨髓细胞学及MRD结果对BCP-ALL患儿EFS及OS均有显著性影响;危险度分组是影响BCP-ALL患儿EFS和OS的独立预后危险因素。纵隔肿块、泼尼松反应、第33天MRD监测结果均影响T-ALL患儿EFS和OS;是否合并纵隔肿块以及第33天MRD水平是影响T-ALL患儿EFS及OS的独立预后危险因素。第二部分新诊急性淋巴细胞白血病儿童上消化道粘膜损伤的临床研究目的:通过无痛胃镜,研究儿童新诊急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)上消化道粘膜损伤情况及病理特征;研究ALL患儿上消化道粘膜损伤的影响因素,分析预防及治疗用药在ALL患儿化疗中上消化道粘膜损伤保护中的疗效。方法:收集并分析129例初诊ALL患儿临床、实验室资料,在化疗前行无痛胃镜检查,根据检查结果随机选择预防或治疗上消化道粘膜损伤的用药方案;在VDLDex诱导缓解化疗后再次复查无痛胃镜,评估上消化道粘膜损伤的变化及疗效。结果:通过无痛胃镜发现129例确诊ALL患儿中,107例(82.94%)在化疗前即存在上消化道粘膜损伤,其中101例有胃部粘膜损伤,11例有食道粘膜损伤,51例有十二指肠球粘膜损伤。22例化疗前无上消化道粘膜损伤的患儿中,6例接受预防用药患儿在诱导缓解化疗过程中接受西咪替丁或奥美拉唑进行胃肠道粘膜损伤的预防,诱导缓解化疗结束后复查无痛胃镜,结果发现3例患儿发生新的上消化道粘膜损伤,3例患儿保持无病变状态;16例患儿拒绝预防用药,在诱导缓解化疗结束后接受无痛胃镜复诊,15例发生新发上消化道粘膜损伤,仅1例患儿保持无病变状态。两组患儿上消化道损伤发生率存在显著差异(P=0.046)。对于化疗前已存在上消化道粘膜损伤的ALL患儿,在诱导缓解化疗后复查无痛胃镜,接受西咪替丁或奥美拉唑协同/不协同康复新液治疗的ALL患儿较不接受治疗的患儿上消化道粘膜损伤总体转归显著提高(P=0.002),好转率上升(P=0.003)而进展率下降(P=0.001)。使用康复新液对不同药物总体疗效以及患者病变改善率并无显著影响(P均>0.05),但康复新液可显著降低病变进展率(P=0.049),降低病变进展风险(OR=0.737,95%CI:0.552-0.983)。对于使用西咪替丁进行治疗的患儿,康复新液对总体疗效、好转率、进展率均无显著改变(P均>0.05),而对于使用奥美拉唑进行治疗的患儿,康复新液可以有效提高总体疗效(P=0.013)、好转率(P=0.011,OR=2.398,95%CI:1.229-4.695)并显著降低病变进展率(P=0.044,OR=0.500,95%CI:0.284-0.880)。结论:多数ALL患儿在化疗前即存在上消化道粘膜损伤,化疗可导致损伤加重,建议常规给予西咪替丁或奥美拉唑预防治疗,有条件者建议化疗前予以无痛胃镜检查。对化疗前已出现上消化道粘膜损伤的初诊ALL患儿,奥美拉唑或西咪替丁能有效治疗上消化道粘膜损伤,减少化疗导致的病变进展;康复新液可以显著降低粘膜损伤的进展率,对于奥美拉唑具有良好的协同作用。