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目的:缺血性脑卒中已成为世界上导致人口死亡的第二大原因,具有发病率高、致死率高、致残率高等特点,严重危害着人类的健康。迄今为止,尽管对脑缺血病理生理机制的了解不断深入,但仍匮乏切实有效的治疗手段。因此,寻找新的治疗靶点十分有必要。Mammalian target of rapamycin(mTOR)信号通路是调控细胞生长增殖和蛋白质合成的重要信号通路,在癫痫、帕金森和老年性痴呆等神经系统性疾病中发挥着重要作用。我们的前期研究表明,mTOR信号通路在大鼠脑缺血-再灌注后半暗带区域被明显激活,给予mTOR的特异性抑制剂雷帕霉素(rapamycin,Rap)治疗能够逆转脑缺血-再灌注所致的mTOR信号通路激活,并能明显改善大鼠神经功能损伤,减少梗死体积,发挥保护作用。然而,雷帕霉素在脑缺血中介导的神经保护作用机制尚不明确。本研究通过观察大鼠脑缺血再灌注损伤中细胞凋亡、胶质细胞生长和炎症因子释放等的变化规律,探究mTOR抑制剂雷帕霉素对于脑缺血再灌注损伤起保护作用的机制。方法:体重250-300 g的SD大鼠采用血管内栓线法对大脑中动脉(MCAO)造成梗死缺血,并进行再灌,模拟人体脑缺血过程。雷帕霉素以3 mg/kg的剂量于大鼠造模后1d和2w隔天给药直至处死。在MCAO造模后不同时间点评估大鼠神经体征的变化。FJB染色检测缺血后神经元凋亡情况;免疫荧光检测s100、ox42和GST蛋白的表达;western blot检测GLT-1蛋白的表达;Elisa检测炎症因子IL-6、TNF-α的表达;Morris水迷宫、Y迷宫行为学检测其学习记忆的改变。结果:对大鼠MCAO术后3d、7d、2w、4w、6w进行神经系统功能评估,与假手术组相比,大鼠MCAO术后出现神经功能缺失,并有大量细胞凋亡;星形胶质细胞和小胶质细胞于术后3d开始大量增殖活化,4w时达到顶峰,后开始逐渐减少;少突胶质细胞于术后3d和7d开始明显减少,2w后逐渐增加;炎症因子IL-6和TNF-α大量表达,处于高位。雷帕霉素术后1d给药组和术后2w给药组均能明显改善大鼠的神经功能损伤,抑制星形胶质细胞和小胶质细胞的增殖活化,上调少突胶质细胞数量,增加GLT-1蛋白的表达,并减少炎症因子IL-6和TNF-α的释放。但雷帕霉素术后2w给药组对脑缺血再灌注所致的学习记忆力下降的改善作用较雷帕霉素术后1d给药组更显著。结论:MCAO造模后1d和2w给予雷帕霉素均能够抑制星形胶质细胞和小胶质细胞的增殖活化,上调少突胶质细胞数量,减少IL-6和TNF-α的释放,降低GLT-1的表达。MCAO造模1d给药和2w给药均能改善由脑缺血所致的神经功能缺失和学习记忆下降。但雷帕霉素术后2w给药组效果较术后1d组效果更显著。