自从顺铂在全球范围内批准进入临床应用以来，广泛应用于多种癌症的一线治疗，被誉为“抗癌药里的青霉素”。顺铂的成功上市，极大推动了二价铂类抗肿瘤药物的快速发展。尽管如此，二价铂类药物引起的肿瘤耐药及不良反应严重限制了铂类药物的临床应用。最新研究发现四价铂化合物可以通过前药的方式显著克服二价铂的治疗弊端：四价铂配合物呈八面体构型，具有取代惰性，使其具有良好的稳定性，减少与体内亲核物质的反应，能够相对完整的到达癌细胞内，减少进入肿瘤细胞前的失活，克服二价铂药的靶前耐药；四价铂前药可在细胞内还原物质的作用下被还原为二价铂药，同时释放被引入的活性基团发挥抗癌作用。更重要的是，四价铂配合物易于进行化学修饰，其轴向位置可引入改善药物活性和代谢的（如提高脂溶性、发挥多靶点作用等）生物活性基团，提高其抗癌活性。环氧合酶参与肿瘤的发生、发展及转移，抑制环氧合酶可提高其他一些抗肿瘤药物的抗肿瘤活性。本研究将环氧合酶抑制剂与四价铂进行化学结合，期望获得高效低毒的新型四价铂抗肿瘤前药。　　目的：　　针对以顺铂为代表的经典二价铂类抗肿瘤药物的毒性和耐药性问题，将极具开发潜质的环氧合酶抑制剂引入四价铂药的设计中，开发合成新型四价铂前药，考察其抗肿瘤活性和分子作用机制，分析构效关系，以期解决现有二价铂类药物的治疗弊端。　　方法：　　运用简单的酯化反应把含有羧基的活性基团键合到“顺铂”（顺铂的氧化物）上，生成全新的四价铂前药。首先通过双氧水把顺铂氧化成四价羟基铂的形式，再加入缩合剂TBTU（O-苯并三氮唑-N,N,N,N-四甲基脲四氟硼酸酯）使带有羧基基团的环氧合酶抑制剂和带有羟基的四价羟基铂发生缩合，获得一系列新型的环氧合酶四价铂化合物。运用红外光谱法、核磁共振氢谱、核磁共振碳谱、质谱及高效液相表征化合物结构，运用高效液相研究化合物与体内还原性物质抗坏血酸和谷胱甘肽的作用，借助MTT实验、ICP-MS、流式细胞术、彗星实验、荧光染色、Western蛋白免疫印迹、划痕实验等手段研究分析环氧合酶铂化合物的抗肿瘤作用和分子机制。　　结果：　　成功合成得到四种新型基于环氧合酶抑制剂的四价铂前药化合物，包括双取代依托度酸铂配合物、双取代卡洛芬铂配合物、双取代舒林酸铂配合物，并借助多种手段表征了化合物的理化性质，高效液相测试纯度均大于95%。MTT试验表明这些新型四价铂前药对肿瘤细胞具有很好的抑制作用并诱导细胞凋亡，效果要优于顺铂，也优于顺铂与环氧合酶抑制剂的联合给药形式。ICP-MS实验结果表明肿瘤细胞对新型环氧合酶化铂合物的摄取量远远大于顺铂，大幅提高了细胞对铂药的吸收。彗星实验、流式细胞术、荧光染色等实验结果表明环氧合酶铂化合物可通过损伤肿瘤细胞 DNA引起细胞周期阻滞进行DNA修复，DNA修复失败诱导肿瘤细胞凋亡，发挥抗肿瘤作用。Western蛋白免疫印迹实验结果表明环氧合酶铂化合物诱导肿瘤细胞与上调 Bax和下调Bcl-2、MDM2蛋白的表达密切相关。划痕实验结果表明环氧合酶铂化合物可显著抑制肿瘤细胞的侵袭。　　结论：　　本研究成功设计并合成了多个新型环氧合酶铂(IV)前体药物（双取代依托度酸铂化合物、双取代卡洛芬铂化合物、双取代舒林酸铂化合物），通过在顺铂氧化物的轴向位置引入亲脂性的环氧合酶抑制剂，改变原铂药的药代动力学，并发挥环氧合酶和 DNA的双靶点作用。实验结果表明环氧合酶铂(IV)前药可在抗坏血酸的作用下释放原药环氧合酶抑制剂和顺铂，而环氧合酶抑制剂通过抑制环氧合酶的活性，调节其下游基因Bax、Bcl-2、MDM2等，与顺铂发挥协同抗肿瘤作用，提高疗效。环氧合酶抑制剂依托度酸、卡洛芬、舒林酸及顺铂皆是FDA批准进入临床使用的上市药物，作用机制较明确，安全性较高，并且两类药物的前药制备方法简单有效，易于工业化生产，应用前景广阔。