背景:慢性粒细胞白血病（chronic myelocytic leukemia,CML）是以骨髓粒细胞无限增殖及部分分化为特征,大量未成熟的白细胞,聚集在骨髓中,抑制骨髓的正常造血,并能通过血液扩散到全身,患者易出现贫血、出血、反复感染和不易治愈以及器官浸润等症状。研究发现CML患者绝大多数都表现出费城染色体（Ph染色体）阳性,即由于染色体易位,Abl基因与Bcr基因融合形成Bcr-Abl基因,导致Abl基因编码的酪氨酸激酶（tyrosine kinase,TK）过度活化,促使细胞癌变。目前,CML的主要治疗方法就是酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor,TKI）,第一代上市的TKI是Imatinib（伊马替尼）,它是针对BCR-ABL的靶向药;第二代上市的TKI包括Nilotinib（尼洛替尼）、Dasatinib（达沙替尼）、Bosutinib（博舒替尼）、Flumatinib（氟马替尼）和Radotinib（雷多替尼）,它们改进了抑制效率;第三代TKI克服了T315I突变的耐药性,目前唯一的上市药物是Ponatinib（普纳替尼）。在TKI类药物的治疗下,CML患者的生存率大大提高,但是近些年TKI导致的心血管不良事件报道越来越多,尤其是Ponatinib。目的:斑马鱼是应用广泛的脊椎类模式生物,其血管生理构造和功能与人类相似,且主动脉透明易于观察,非常适合研究药物对于血管的影响。本课题拟探究能否以斑马鱼为动物模型,进行TKI类药物诱导动脉血栓风险的临床前评估。结果:1、对受精后两天（2 days post fertilization,2 dpf）血管内皮特异标记的斑马鱼Tg（flk:EGFP）胚胎进行药物处理,发现药物作用24h后,4μM Ponatinib可以明显使斑马鱼胚胎的主动脉变细,而不影响斑马鱼胚胎的整体形态,与临床上报道的Ponatinib使病人发生动脉栓塞的情况相似。2、而其他几种上市药物20μM处理24h均对斑马鱼的主动脉没有明显影响,当处理时间延长至48h以上,10μM Dasatinib、20μM Bosutinib都可以使斑马鱼胚胎主动脉发生不同程度地皱缩。3、而Imatinib、Flumatinib、Radotinib即使在高浓度下长时间处理斑马鱼胚胎,也没有出现与Ponatinib类似的表型,这些表型也与临床上发现的该类TKI的心血管毒性基本一致,因此,可以利用斑马鱼作为评估TKI类药物心血管潜在风险的临床前动物模型。4、之后,我们通过药物组合的方式,得出Ponatinib使斑马鱼胚胎主动脉皱缩变细,是需要抑制Src激酶实现的。结论:综上所述,本课题建立了基于斑马鱼的TKI类药物心血管毒性评估模型,并且利用该模型鉴定出Ponatinib对Src激酶的抑制是导致其血管毒性的诱因之一。因此,可以利用Src激酶实验及斑马鱼模型评估TKI的潜在毒性。