癌症已成为继心脑血管疾病之后,致人死亡的第二大疾病,每年导致约上千万人死亡。并且随着癌症发病率的升高,全球的癌症负担将进一步加重。目前,针对癌症的治疗策略主要包括手术切除、放射治疗、化疗、药物靶向治疗等,它们的主要目标是完全治愈癌症或有效延长患者生命。其中放疗作为癌症的重要治疗手段主要是通过高能射线的电离辐射作用杀死肿瘤细胞。放疗具有很多优势如放射示踪、精准定量、适用范围广泛、非创伤性治疗、正向的抗肿瘤生物学效应等。但其也存在一定的局限性,如放疗对转移和复发肿瘤的无能为力、肿瘤缺氧导致的辐射抗性以及放疗对正常组织产生的副作用等,如何解决这些难点是目前放疗面临的问题。近年来,免疫疗法作为一种新兴的、最具潜力的肿瘤治疗方法得到广泛的关注。免疫治疗主要通过激活患者自身免疫系统来对抗肿瘤,目前比较主流的免疫疗法包括免疫检查点阻断疗法、过继性细胞疗法以及癌症疫苗。其中免疫检查点阻断疗法虽然在临床治疗中应用广泛,但其应答率只有20%～30%。与此同时,基于肿瘤的异质性、复杂性与多样性,目前癌症的治疗策略越来越趋向于联合治疗。放疗除了可以直接杀死肿瘤细胞外,还可以促进肿瘤特异性抗原的释放,增加免疫细胞发现癌细胞的机会,因此在放疗的助力下,结合免疫治疗,或许是一种有效的治疗策略。此外,随着生物技术与纳米医学领域的快速发展,各类功能化的生物材料在肿瘤治疗的基础研究领域显现出不俗的潜力,它们不仅可以在提高疗效的同时降低毒副作用,而且还具有特殊的功能与效应,如免疫刺激作用、肿瘤微环境调控等。因此,基于生物材料辅助的放疗与免疫联合治疗或许可以博采众长、行之有效地对肿瘤进行治疗。基于上述背景,本博士论文将从放疗局限性的不同角度出发,致力于设计开发出一系列可以放射性核素标记的生物材料,并系统地研究它们在提高内放疗疗效、免疫刺激效应及肿瘤微环境调控等方面的作用,及与免疫治疗联合的疗效。此外,还进一步在多种肿瘤模型中验证了这类基于生物材料的肿瘤放射免疫治疗策略的可行性并对其作用机制进行探究。本文的主要研究成果概括如下:第一章:简要综述了近年来肿瘤放射治疗与免疫治疗的进展与当下面临的问题。重点阐明了本论文的选题依据和研究内容。第二章:由于肿瘤的复杂性、异质性和易转移性,临床上常需采用多手段联合的策略。基于此,本论文第一个研究内容设计了放射性核素标记的金纳米团簇（99mTc@Au NCs和177Lu@Au NCs）。这种放射性核素标记的金纳米团簇在有效增强放射性同位素内放疗的同时,不仅可以诱导树突状细胞（dendritic cell,DCs）成熟提高抗肿瘤免疫反应,还可以上调远端肿瘤PD-L1的表达。在将177Lu@Au NCs与免疫检查点抑制剂（αPD-L1）联合后,可有效清除原发肿瘤,同时抑制远端肿瘤的生长。特别是在乳腺癌自发转移的转基因小鼠模型上,该策略可以显著抑制转移瘤的生长、延长了小鼠的生存周期。第三章:氧气在癌症治疗中扮演着重要角色,肿瘤缺氧微环境不仅可以导致放疗耐受,还会形成免疫抑制微环境。因此,本论文第二个研究内容构建了基于金属有机框架的纳米氧气产生器（APPs-PEG）,APPs-PEG不仅可以稳定标记177Lu,还可以高效催化肿瘤部位过氧化氢分解产生氧气,解除内放疗对氧气依赖的局限性。此外,肿瘤微环境氧气的提高还可以促进细胞毒性T细胞（cytotoxic T cell,CTLs）的浸润以及影响肿瘤细胞的糖代谢,进一步降低肿瘤细胞的增殖活性,从而极大地抑制远端肿瘤生长、减少转移病灶的形成。第四章:除了人工合成的生物材料,细菌载体具有天然的免疫刺激作用,可同时诱发机体固有免疫和适应性免疫。基于此,本论文第三个研究内容制备了放射性碘（125I/131I）标记的灭活细菌联合αPD-L1,以实现对肿瘤高效放射免疫治疗。通过研究发现131I标记的细菌载体不仅可以有效杀灭原位肿瘤,一方面,释放出的肿瘤抗原与细菌载体可以有效促进DC细胞的交叉呈递、提高机体的抗肿瘤免疫反应;另一方面,内放疗后的肿瘤外泌体的释放还上调了远端肿瘤PD-L1的表达,增强了αPD-L1的免疫治疗效果。与此同时,细菌与放疗产生的DNA碎片还可以进一步激活cGAS-STING通路,开启了固有免疫对抗肿瘤免疫反应的助力。因此,本研究首次探索了放射性标记的细菌载体在肿瘤放射免疫治疗中的作用与机制,为细菌与放射治疗的有机结合、先天免疫与适应性免疫协同抗肿瘤提供了全新的思路。总而言之,通过研究表明,本文中开发出的一系列放射性标记的生物材料,一方面可以有效提高内放疗疗效,另一方面放射性标记生物材料的免疫刺激作用或肿瘤微环境调节功能还可以提高机体的抗肿瘤免疫反应,在联合免疫检查点抑制剂后可以有效抑制远端肿瘤和转移肿瘤的生长、延长小鼠生存期。这一系列的研究不仅为解决传统内放疗局限性提供了新策略,也为肿瘤放射治疗与免疫治疗的有机结合提供了新思路。