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目的(1)观察2型糖尿病(T2DM)患者血浆成纤维细胞生长因子-21(FGF-21)水平变化,分析降糖药物治疗对T2DM患者血浆FGF-21水平的影响,观察FGF-21与血糖、血脂、体重指数(BMI)、腰臀比(WHR)等代谢指标的关系;(2)探讨新型抗糖尿病药物GLP-1类似物对低脂联素诱导的胰岛素抵抗ApoE-/-小鼠FGF-21及其受体表达的影响及机制。方法(1)人群研究:采用病例对照研究方法比较T2DM患者与正常健康对照者血浆FGF-21的差异,运用线性相关分析血浆FGF-21水平与BMI、WHR、血脂、血糖、糖化血红蛋白(HbA1c)、胰岛素、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)等的关系,多元线性回归分析影响血浆FGF-21的危险因素。采用酶联免疫或放射免疫法测定胰岛素、重组促胰岛素分泌素、罗格列酮治疗前后T2DM患者血浆FGF-21水平。(2)动物研究:健康雄性ApoE-/-小鼠随机分为高脂喂养组(HF组,n=6)、空载腺病毒组(GF组,n=8)、脂联素RNAi腺病毒组(ADI组,n=9)以及联合注射利那鲁肽和脂联素RNAi腺病毒组(HEA组,n=9)。荧光实时定量PCR方法检测脂联素、FGF-21及其受体FGFR1-4和β-klotho mRNA表达水平;Dot blot测定血浆、肝脏及脂肪组织FGF-21蛋白水平。结果(1)人体研究:T2DM患者空腹血浆FGF-21水平明显高于正常对照组;T2DM患者经胰岛素、重组促胰岛素分泌素、罗格列酮降糖治疗后血浆FGF-21水平明显降低,线性相关及多元逐步回归分析表明FGF-21与WHR及血糖有关。(2)动物研究:ADI组肝组织FGF-21表达显著高于对照组,但低于HEA组,其β-klotho、FGFR1-3 mRNA的表达均显著低于对照组和HEA组;ADI组脂肪组织FGF-21的表达显著高于对照组,但其β-klotho和FGFR1 mRNA的表达水平显著降低;HEA组β-klotho、FGFR3的表达水平较ADI组显著上升;ADI组肝脏、脂肪组织及血浆FGF-21蛋白表达均明显高于对照组;HEA组血浆、肝脏组织FGF-21蛋白表达进一步升高。结论(1)血浆FGF-21水平与糖脂代谢有关,可能参与了T2DM的发生及发展,有望成为T2DM治疗的新靶点;(2)脂联素可能通过调节FGF受体的表达,从而改变FGF-21的生物学活性;利那鲁肽可能通过调控FGF-21、β-klotho、FGF-21相关受体的表达,改善机体胰岛素抵抗。