1 研究背景 恶性肿瘤是当今威胁人类健康的重要病因。以天然来源的、具有抗肿瘤活性的有效成分作为先导化合物，对其进行结构改造，是发现高效低毒抗肿瘤药物的一条重要途径。 去氢骆驼蓬碱是一种天然来源且最具代表性的β-咔啉类生物碱，其具有广谱的生物学活性，因此一直吸引着人们的注意力。近年来文献报道和本实验室的初步研究结果表明：去氢骆驼蓬碱及其衍生物具有良好的抗肿瘤活性，但同时也具有较大的神经毒性。 2 结构修饰研究针对进一步提高去氢骆驼蓬碱及其衍生物的抗肿瘤活性的目标，寻找和发现高效低毒的新型抗肿瘤创新药物，本文以从植物中提取的、具有抗肿瘤活性的去氢骆驼蓬碱的化学结构为基础，结合前期研究工作的成果，借助于计算机辅助药物分子设计技术，进一步优化了去氢骆驼蓬碱的化学结构，以β-咔啉、1-甲基-β-咔啉、去氢骆驼蓬碱和 L-色氨酸等四种主要原料，通过四条主要的合成路线，对β-咔啉环1、2、3、7、9等五个结构位点进行了比较系统的结构修饰，设计并合成了8个系列共103个新的β-咔啉类生物碱衍生物。运用质谱、红外以及核磁共振等分析方法对所有合成的化合物进行了结构表征。 3 体外抗肿瘤活性研究运用体外抗肿瘤药物快速筛选系统和5-15株肿瘤细胞株对其中93个化合物进行了抗肿瘤活性筛选，发现了一些具有良好体外抗肿瘤活性的化合物。通过对化合物的结构和体外抗肿瘤活性关系的研究阐明了β-咔啉类生物碱结构与活性关系的规律： (1)β-咔啉母核是这类化合物表现体外抗肿瘤活性的最基本结构； (2)β-咔啉类生物碱的体外抗肿瘤活性大小依赖于环上取代基的存在、取(3)7-烷氧基取代有助于提高衍生物的体外抗肿瘤活性； (4)2-苄基取代可以显著增强衍生物的体外抗肿瘤活性； (5)9位引入合适的取代基团有助于提高衍生物的体外抗肿瘤活性，且芳烷基对体外抗肿瘤活性的影响明显优于脂烷基，其中以苯丙基为9位最优选取代基团。 4 小鼠急性毒性研究根据体外抗肿瘤活性筛选结果，本文优选出了21个具有代表性的β-咔啉类生物碱化合物，运用小鼠急性毒性试验模型对其进行了急性毒性和神经毒性研究。实验结果表明：所有测试化合物均不表现神经毒性，2位苄基取代的衍生物(4、5、27、30、36、42、44、50、65、67)表现出显著的急性毒性。 根据β-咔啉类生物碱的化学结构和急性毒性实验结果，我们可以得出如下构效关系规律： (1)β-咔啉类生物碱的急性毒性和神经毒性依赖于β-咔啉环上取代基的存在、位置以及取代基的性质； (2)7位甲氧基取代基团是其表现出显著神经毒性的结构位点；延长或增大7位取代基团可以去除其神经毒性； (3)2位苄基取代对急性毒性有显著增强作用； (4)3、9位引入合适的取代基团可以显著降低衍生物的急性毒性。 5 体内抗肿瘤活性研究在体外抗肿瘤活性筛选和小鼠急性毒性试验结果的基础上，本文挑选出了21个具有代表性的化合物，按照常规的抗肿瘤药物筛选方法，运用肉瘤S180、Lewis肺癌和肝癌HepG2的荷瘤小鼠试验模型对其进行了体内抗肿瘤药效试验。试验结果表明：所有测试化合物均具有一定的抗肿瘤活性，其中3个衍生物(化合物5、8、27)的抑瘤率超过50％；化合物5对Lewis肺癌和肉瘤S180两个荷瘤小鼠试验模型的抑瘤率超过6096；化合物27对肉瘤S180的荷瘤小鼠试验模型的抗肿瘤作用最强，抑瘤率高达67.4％。 分析β-咔啉类生物碱的化学结构和体内抗肿瘤活性可以得出如下构效关系规律： (1)去氢骆驼蓬碱及其衍生物的体内抗肿瘤活性依赖于β-咔啉环上取代基的存在、位置以及取代基的性质； (2)1位芳香基或取代芳香基等基团不利于其抗肿瘤活性的发挥； (3)2位苄基取代可以显著增强衍生物的体内抗肿瘤活性； (4)3位乙氧基羰基、羧基、醛基缩氨基硫脲等取代基团有利于衍生物的抗肿瘤作用，3位羟甲基、醛基、乙氧基羰基氨基等取代基团不利于衍生物的体内抗肿瘤活性； (5)延长或增大7位烷氧基取代基团不利于衍生物的体内抗肿瘤活性； (6)9位适当的烷基取代可以显著增强衍生物的体内抗肿瘤活性；9位优选取代基团为苯丙基。 本文针对进一步提高抗肿瘤活性的目标，在前期研究成果的基础上，对去氢骆驼蓬碱的化学结构进行了优化设计，共设计和合成了8个系列共103个新衍生物；运用体外抗肿瘤活性快速筛选、急性毒性试验研究模型和荷瘤小鼠试验模型对合成的衍生物系统的研究，这些研究结果提示：(1)去氢骆驼蓬碱及其衍生物的抗肿瘤活性依赖β-咔啉环上取代基的性质；(2)7位甲氧基取代为其表现出显著神经毒性的结构位点；(3)β-咔啉生物碱类化合物具有开发成抗肿瘤药物的巨大潜力。上述研究工作和研究成果为进一步设计、筛选和发现具有临床应用前景的抗肿瘤创新药物奠定了坚实的基础。