多年来肺癌发病率和死亡率位居全球肿瘤之首,肺癌早期症状不明显,且发病率较高,中国老年患者的发病率是所有人口的6倍。老龄化的持续加速可能会进一步加剧老年人口的肺癌疾病负担。肺癌的发生与吸烟有重要关系,男性肺癌患者数量普遍高于女性患者,但近年来女性的肺癌发病率显著增加,二手烟暴露可能是主要的危险因素。肺癌的病理类型也出现变化,腺癌比例逐年增加,鳞状细胞癌比例逐渐下降。目前肺癌的治疗还是手术和化疗结合为主,存在有效率低、预后差的问题。近年来兴起的靶向治疗主要是针对EGFR突变、ALK重排等,但仍然存在患者个体差异和药物疗效对应性不够完整的局限,需要找到新的药物靶点。p53作为最重要的抑癌因子,其p53突变在肺癌中广泛存在。突变体p53不仅会失去抑癌的能力,甚至可能显示出新功能增强（GOF）,包括促进侵袭、迁移、血管生成、干细胞扩张、存活、增殖等能力,促进肿瘤的发生。p53的多数突变都位于DNA结合域内,目前已经鉴定出许多热点包括:V157,R175,G245,R248,R249,R273和R282等。p53是研究最深入的肿瘤抑制蛋白之一,在没有p53激活信号的情况下,大多数细胞类型中的p53蛋白通过E3泛素连接酶MDM2维持在低水平,后者泛素化p53并靶向其被降解。在p53受到应激刺激时,p53蛋白会迅速积累和激活,激活后的p53蛋白作为序列特异性转录因子,激活大量靶基因的表达,调控DNA修复、细胞周期阻滞、凋亡,以及细胞衰老等过程。之前的研究报道,在p53受到应激刺激时,p53蛋白会迅速积累和激活并发生磷酸化,进而诱导细胞凋亡。而PHF1这种Pc G蛋白可以通过抑制p53泛素化降解,加强p53蛋白的稳定性,并且发挥抑制肿瘤细胞增长促凋亡的作用。但其对突变体p53的调控还会像野生型一样发挥积极作用吗,还是成为一个“反面角色”呢?我们的研究发现:RT-PCR实验结果显示,过表达PHF1显著上调p53 V157F突变体的m RNA水平,敲减PHF1下调p53 V157F突变体及其下游p21、bax的m RNA表达水平。Western Blot实验发现,在PHF1的作用下,V157F突变体在胞浆内的分布有所增加,而野生型p53几乎都分布于核内。过表达PHF1可以显著提高p53蛋白的表达量,无论是V157F突变体还是野生型,并且BAX的蛋白表达量也有所增加。PHF1将p53 V157F突变体的半衰期从约15分钟延长至约45分钟。正常情况下,过表达MDM2后p53几乎被完全降解,但如果同时过表达PHF1,p53 V157F突变体的蛋白表达量就会恢复。综合上述,PHF1能稳定V157F突变体,可能主要是通过阻碍MDM2与p53 V157F的结合,从而抑制MDM2介导的p53泛素化降解,达到稳定的效果。最后,CCK8和Ed U实验证明在A549细胞和PC9细胞中转染PHF1和V157F可以抑制细胞增殖。虽然V157F是一种p53突变,但它似乎并未获得其他突变体促增殖、迁移等使肿瘤发生发展的能力,它可能与p53野生型一样,发挥抑癌作用,而且PHF1明显提高了它的这种能力,因此PHF1可能弥补了V157F突变造成的抑癌功能减弱作用。综上所述,我们发现了PHF1对p53 V157F突变体的作用,研究结果为研究PHF1的抑癌机制提供了新的思路,为发掘针对PHF1的抑癌靶向药物提供前期实验基础。