组蛋白甲基化酶能够通过对组蛋白上特定位点氨基酸的甲基化修饰,与Histone chaperone、Chromatin Remodeler等多种成分共同作用,实现对染色体相应区域基因的转录调控。组蛋白甲基化酶的异常表达与多种疾病的发生相关。　　 NSD1是特异催化组蛋白H3K36位点的甲基化酶,能够完成此位点的单甲基化和二甲基化修饰。在对Sotos syndrome的临床研究中发现,病人的NSD1基因中存在多处氨基酸突变,并且集中在甲基化酶的催化结构域SET’domain周边。因此NSD1被认为是此疾病的基因靶标。我们在原核系统中表达纯化了包含完整Pre-SET,SET domain和Post-SET domain的人源NSD1活性片段,并成功通过晶体学方法解析了蛋白三维结构。综合结构分析和动力学模拟的结果,我们认为NSD1的活性损伤与Sotos syndrome的发生相关,并且得到了NSD1在底物识别、活性调节方面的更多信息,同时为以NSD1为靶标的药物研发提供了良好的平台。　　 SMYD3是另一个与疾病相关的组蛋白甲基化酶,临床研究发现此蛋白在肝癌、结肠癌、乳腺癌等癌细胞中存在特异性的高量表达或高活性。SMYD3在组蛋白上的特异性修饰位点为H3K4,并能催化此位点的三甲基化修饰,除此之外,SMYD3在体内和体外实验中在VEGFR1蛋白的831位赖氨酸残基上也显示出催化活性。我们在原核体系中表达纯化了全长的人源SMYD3蛋白,并完成了其单体及结合底物小肽复合物的结构解析。通过对复合物结构的分析,我们对SMYD3的酶活机理、底物识别有了更多的了解。通过动力学模拟,我们发现SMYD3在结合底物时可以发生较大的构象变化,从而能够修饰组蛋白和VEGFR1两种底物。对其作用通路的分析也使我们对其致病机理有了进一步的了解。