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慢性缺氧、炎症、细菌毒素以及一些药物都可以造成肺毛细血管内皮细胞损伤而引起肺动脉高压(PAH),持续的肺动脉高压会引起右心室肥厚,进而导致右心衰竭,是重要的死亡原因.为了探明PAH确切的发病机制、药物作用靶点以及观察CPU86017的对PAH的治疗作用,该工作建立了缺氧和炎症两种PAH模型,观察CPU86017对肺动脉压力的作用、肺动脉重构的抑制及消退、血液和组织中ET-1和NO以及SOD和MDA的变化,肺组织preproET-1、eNOS和5-HT<,1B>R基因表达,以及PAH继发右心室肥大后编码一过性外向钾电流的Kv4.2和Kv4.3通道基因表达变化.1.缺氧28天可以引起明显的肺动脉高压,CPU86017有明显的降低肺动脉压力作用,其中以80mg·kg剂量效果最强,40mg·kg剂量亦有效,同时可以改善肺动脉血管内皮功能,NO水平升高,ET-1含量降低;SOD活性升高,MDA降低,抑制了氧自由基的产生.CPU86017还能够使由于缺氧而升高的肺组织5-HT<,1B>R、preproET-1、eNOS和iNOS mRNA表达趋于正常.2.MCT单剂量皮下注射,4周后可引起明显的肺组织器质性损伤,肺动脉压力明显升高,内皮系统损伤,肺小动脉重构等,CPU86017可以明显降低肺动脉压力,使SOD活性升高,MDA降低.在基因调控方面,可以使MCT引起的肺组织5-HT<,1B>R、preproET-1、eNOS和iNOS mRNA表达趋于正常.3.肺动脉高压最直接而严重的并发症就是右心室肥大,缺氧和MCT引起的肺动脉高压均导致右心室肥大,肥大心肌细胞动作电位时程延长,主要是复极初期一过性外向钾电流(I<,to>)浓度降低.我们发现编码I<,to>通道的Kv4.2和Kv4.3 mRNA表达降低,给予CPU86017后肥大的心室肌得到消退,降低的Kv4.2和Kv4.3 mRNA表达有所恢复,所以CPU86017具有调节和改善损伤钾通道的作用.4.血管内皮细胞分泌的ET-1和NO以及ROS在RAH的发病机制过程中起着重要作用.他们不仅直接损伤血管内皮,而且介导MAPKs信息通路激发平滑肌细胞增殖,使远端非肌性毛细血管肌化、细胞外基质聚集、血管收缩,肺循环阻力增加,形成PAH.