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第一部分:PRKCH基因多态性与中国冠心病人群遗传易感性相关性研究PRKCH基因,位于14q22-23,共229.1kb,包含14个外显子。PRKCH基因编码的PKCη蛋白是蛋白激酶C (protein kinase C,PKC)的一个亚型。PKC是一类钙依赖性的蛋白激酶,在跨膜信号传递过程中起着重要作用。PKC调节多种细胞的代谢、增殖和分化。此外,病理研究发现:PKCη丰富表达于粥样斑块的泡沫巨噬细胞、单核细胞中,而单核/巨噬细胞有着促进脂蛋白的摄取及活性氧簇的释放,是动脉粥样硬化形成过程中的重要因素,在动脉粥样硬化形成的各个阶段都发挥着重要作用,因此推测PKCη与动脉粥样硬化关系是非常密切的。最近的研究显示PRKCH基因1425G/A、15多态性与包括冠心病(CAD)、卒中在内的动脉粥样硬化疾病及脂质代谢关系密切。本研究使用PCR-LDR方法测定PRKCH基因1425G/A、15突变的基因型,从而探讨这两个位点多态性在国人中与CAD及血脂的相关性。1. PRKCH基因1425G/A、15基因型在病例组和对照组中的分布1425G/A、15在对照组中的基因型分布均符合HWE (Hardy-Weinbergequilibrium,哈迪-温伯格平衡定律) (1425G/A,P = 0.49;15,P = 0.94)。A等位基因(1425G/A,15)的分布频率在冠心病组(19.5%,23.4%)较对照组(13.8%,17.2%)有显著性差异(P = 0.001 for 1425G/A,P = 0.001 for 15)。GA+AA基因型在冠心病(1425G/A,0.347;15,0.391)和对照组(1425G/A,0.253;15,0.172)之间存在统计学差异(P = 0.002 for 1425G/A,P = 0.012 for 15)。与GG基因型相比,1425G/A、15的GA+AA基因型患CAD的风险分别增加了54% (修正后的OR = 1.54,95% CI = 1.14-2.08)、41% (修正后的OR = 1.41,95% CI =1.06-1.89)。2. PRKCH基因1425G/A、15多态性与脂质代谢相关性PRKCH基因1425G/A、15的突变基因型(GA+AA)在冠心病组中具有较高的低密度脂蛋白(Low Density Lipoprotein Cholesterol,LDL-C)水平(1425G/A,P = 0.001;15,P = 0.021),但是这种联系在对照组中不存在。使用bonferroni校正完成多元线性检验,结果观察到1425G/A、15多态性与LDL-C的相关性依然存在,而这两个位点的突变与其它血脂指标[甘油三脂(Triglyceride,TG),胆固醇(Total cholesterol,TC),高密度脂蛋白(High Density LipoproteinCholesterol,HDL-C)]之间没有相关性。3. PRKCH基因的单倍体与CAD相关性15与1425G/A存在连锁不平衡(Linkage Disequilibrium,LD) (D’ = 1.000,r2 = 0.785)。对这两个位点进行单倍体分析后观察到单倍体AA的频率在CAD组中更加高(0.195 vs 0.138, P < 0.001),而单倍体GG在CAD组中的频率为0.766,明显低于对照组人群中的分布(0.828,P < 0.001),表明单倍体AA显著性增加CAD的风险,而单倍体GG却降低了CAD的风险。单倍体GA在CAD及对照组之间的分布不具有统计学差异(0.039 vs 0.033,P = 0.500)。依据单倍体分析,总的P值为0.004,说明PRKCH基因单倍体在CAD及对照组之间的分布具有统计学意义,PRKCH基因单倍体的突变增加了CAD发病率。这种相关性即使在完成了置换检验后依然存在(总P = 0.040)。第二部分:MCP-1/CCR2/RANTES/CCR5基因多态性与冠心病关联性的Meta分析最近的研究表明单核细胞趋化蛋白-1 (Monocyte chemotactic protein-1,MCP-1)基因G2518A、趋化因子受体2 (CC chemokine receptor 2,CCR2)基因G190A、调节激活正常T细胞表达和分泌细胞因子(Regulated on aetivationnormal T expressedand secreted,RANTES)基因G403A及趋化因子受体5 (CCchemokine receptor 5,CCR5)基因wt/Δ32变异与冠心病的相关性存在争议,本研究采用Meta分析探讨MCP-1基因G2518A、CCR2基因G190A、RANTES基因G403A及CCR5基因wt/Δ32多态性与CAD的关联性。1. MCP-1基因G2518A多态性与CAD相关性MCP-1基因G2518A的A等位基因增加了CAD发病风险[显性模型(OR =1.13,95% CI = 1.01-1.26,P = 0.040]。MCP-1基因G2518A多态性在隐性(OR =1.04,95% CI = 0.85-1.29,P = 0.690)及共显性模型(OR = 1.09,95% CI =0.99-1.19,P = 0.070)中与CAD不存在相关性。依据种族进行分层分析显示:MCP-1基因G2518A多态性在非亚洲人群中与CAD的发病率存在关联[显性模型(OR = 1.15,95% CI = 1.01-1.31,P = 0.040);共显性模型(OR = 1.12,95% CI= 1.00-1.24,P = 0.050)],而这种联系在亚洲人群中没有出现。2. CCR2基因G190A多态性与CAD相关性CCR2基因G190A多态性在隐性模型中显著性增加了CAD的发病率(OR =2.00,95% CI = 1.24-3.20,P = 0.004),而在显性模型中没有观察到这种相关性(OR = 1.40,95% CI = 0.82-2.41,P = 0.220)。3. RANTES基因G403A变异与CAD相关性RANTES基因G403A突变在隐性(OR = 0.85,95% CI = 0.66-1.10,P =0.220)、显性(OR = 0.90,95% CI = 0.62-1.31,P = 0.570)及共显性模型(OR =0.91,95% CI = 0.69-1.18,P = 0.460)中与CAD不存在联系。4. CCR5基因wt/Δ32变异与CAD相关性研究表明CCR5基因wt/Δ32突变在隐性(OR = 1.20,95% CI = 0.69-2.09,P = 0.510)、显性(OR = 1.59,95% CI = 0.65-3.90,P = 0.310)、共显性模型(OR= 1.04,95% CI = 0.86-1.27,P = 0.680)中没有增加CAD的发病风险。