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第一部分:组蛋白脱乙酰基酶抑制剂苯丁酸钠诱导人类白血 病细胞系细胞周期阻滞的研究 组蛋白脱乙酰化酶(HDAC)抑制剂是一种广谱的抗肿瘤药物,它主要通过提高组蛋白的乙酰化程度,改变肿瘤的基因表达谱达到抗肿瘤效果。HDAC抑制剂可以诱导包括U937在内的多种肿瘤细胞凋亡,阻滞细胞周期,诱导细胞分化。已有的研究显示,HDAC抑制剂引起细胞周期阻滞主要是通过转录因子SP1上调p21WAF1/CIP1的表达实现的。 t(8;21)和t(15;17)两种染色体易位分别产生AML1-ETO和PML-RARα融合蛋白,AML1-ETO和PML-RARα通过异常的募集HDAC,抑制造血分化相关基因的表达,导致白血病的发生。使用HDAC抑制剂可以逆转这两种蛋白的异常功能,达到治疗白血病的目的。那么,在带有AML1-ETO和PML-RARα的白血病细胞系Kasumi-1和NB4,HDAC抑制剂既可以通过逆转AML1-ETO和PML-RARα的异常功能影响这两种白血病细胞,也可以通过不依赖于异常蛋白的机制,如通过上调p21WAF1/CIP1抑制细胞周期,这两种机制的同时存在,是否会影响HDAC抑制剂对这两种细胞的作用。 在课题的第一部分,我们主要研究HDAC抑制剂对带有AML1-ETO和PML-RARα的白血病细胞系Kasumi-1和NB4细胞周期的作用,及可能的分子机制。我们的研究发现,与U937细胞系相似,PB同样可以抑制NB4和Kasumi-1的细胞周期。PB可以增加细胞G0/G1期细胞比例,减少S期的细胞比例。1mmol/L的PB作用72h,分别使U937、Kasumi-1和NB4细胞的G0/G1期细胞比例由49.77%、47.81%和44.94%增加至73.39%、72.16%和57.16%,S期细胞比例由41.60%、39.89%和55.01%减少至23.82%、19.74%、36.56%。3mmol/L的PB作用72h,分别使U937、Kasumi-1和NB4细胞的G0/G1期细胞比例增加至94.13