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研究背景氧疗作为临床工作中最常见的治疗手段之一,能有效改善缺氧症状,稳定和维持器官组织的正常功能。一些情况下,为了挽救危重患者生命,维持生命所需的血氧饱和度,长时段和高浓度氧疗不可避免。但是,长时段高浓度的氧疗往往会造成组织器官的损害,尤其对出生婴儿,除了视网膜,最直接与氧气接触的肺脏是最大的受害器官。这种损害与输入氧浓度、连续时间以及外部气压明确有关,其损伤通常是不可逆转的病理改变。我们之前的研究表明,持续吸入40%的氧气24小时以上,即可对肺脏产生不可逆损害。尤其在机械通气患儿,表现更为明显。高氧所致肺损伤的重要病理表现是早期毛细血管通透性增强,肺组织炎性渗出和肺间质水肿,晚期表现为难以逆转的肺间质纤维化和肺泡化过程受阻是其最主要危险因素和最终病理特征,也是研究的焦点和难点。目前针对高氧肺损伤及纤维化国内外尚无确切有效的治疗方法。现有的肺泡表面活性物质,激素疗法,炎症介质对抗均仍处在探索之中且收效甚微。这就需要我们对其病理病机和防治措施进一步深入研究。高氧肺损伤的异常修复过程最终会导致肺纤维病变,肺纤维病变重要的病理特点就是肺组织内成纤维细胞灶（fibroblast foci）的形成,这与肺成纤维细胞的异常增殖与转化有直接关系,肺成纤维细胞能向肌成纤维细胞转化被认为是肺纤维化时肺内肌成纤维细胞的重要来源之一。由于哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路参与调控细胞周期、细胞的增殖与转化,而mTOR抑制剂能有效发挥抗增殖效应,所以,我们提出假设,通过mTOR抑制剂负性调控成纤维细胞的异常增殖与转化过程来阻滞高氧肺损伤纤维病变的进程,从而改善高氧肺损伤患者的生存质量和预后。目的1.选择年龄为3周的SD幼鼠作为实验的研究对象,成功复制出高氧诱导肺损伤及纤维化动物模型,观测mTOR转导通路靶标的呈递表达。2.探讨mTORC1抑制药物雷帕霉素和mTORC1/2双向抑制药物OSI-027对高浓度氧气（高氧）致sprague-dawley（SD）幼鼠肺损伤及纤维病变的抑制作用。3.探讨抑制阻碍雷帕霉素靶蛋白（mTOR）转导通路在高浓度氧气（高氧）致SD幼鼠肺损伤时对p-AKT1分子的影响和意义。方法将72只年龄为3周的SD幼鼠随机分组成空气+生理盐水、高氧+生理盐水、高氧+雷帕霉素和高氧+OSI-027组,分别建立动物模型（各组n=18）。高氧干预采用90%氧气持续处理,生理盐水、雷帕霉素、OSI-027干预分别于观察期第1、3、6、8、10、13天选择经腹腔途径注射方式给药,在造模过程第3、7、14天取每组幼鼠测量体质量改变、肺湿/干重量比值（W/D）、肺组织病理切片检查、肺损伤量表评分、肺泡间隔厚度测定、肺组织免疫组化和蛋白印迹检测mTOR、pS6K1及AKT1相关蛋白在肺组织内的分布和表达。结果1.从时间因素看,各组幼鼠体质量(F时间=297.098,P=0.000)、mTOR免疫组化(F时间=379.978,P=0.000)、mTOR(F时间=166.991,P=0.000)和pS6K1(F时间=122.676,P=0.000)蛋白呈递都随时间延长而增加。除空气组外,其余各组肺损伤评分(F时间=1410.362,P=0.000)、肺泡间隔厚度(F时间=356.312,P=0.000)、pS6K1免疫组化(F时间=57.992,P=0.000)都随时间延长而升高,肺W/D(F时间=28.915,P=0.000)第3、7天时升高,第14天时下降。从分组因素看,体质量(F分组=176.597,P=0.000)空气组明显高于其他组,肺W/D(F分组=28.484,P=0.000)和肺泡间隔厚度(F分组=296.223,P=0.000)空气组明显低于其他组,除第3天外,mTOR免疫组化(F分组=134.100,P=0.000)高氧组明显高于其他组,PS6K1免疫组化(F分组=234.697,P=0.000)、mTOR(F分组=59.377,P=0.000)和PS6K1(F分组=101.837,P=0.000)蛋白印迹高氧组明显高于其他组,肺损伤评分(F分组=2420.076,P=0.000)高氧雷帕组明显高于其他组,高氧OSI组明显低于高氧组和高氧雷帕组。2.与空气组相比,高氧组幼鼠体重明显下降（P<0.05）,肺损伤急性期肺W/D明显增加（P<0.05）,肺泡隔膜宽度及肺损伤评分异常升高（P<0.05）,肺组织pS6K1阳性呈递变多（P<0.05）,肺组织p-AKT1阳性细胞降低（P<0.05）,pS6K1蛋白显著升高（P<0.001）,p-AKT1蛋白明显减低（P<0.001）。与高氧组相比,高氧+OSI-027组肺组织损伤程度变轻（P<0.05）,肺组织pS6K1阳性呈递细胞减低（P<0.05）,p-AKT1阳性呈递细胞增高（P<0.05）,pS6K1蛋白表达水平明显减低（P<0.05）,p-AKT1蛋白水平增高（P<0.05）;高氧+雷帕霉素组肺损伤进一步加剧（P<0.05）,pS6K1阳性呈递细胞减低（P<0.05）,p-AKT1阳性表达细胞增高（P<0.05）,pS6K1蛋白水平明显减低（P<0.05）,p-AKT1蛋白水平明显增高（P<0.05）。与高氧+雷帕霉素组相比,高氧+OSI-027组肺组织损伤程度变轻（P<0.05）,肺组织p-AKT1阳性细胞表达减少（P<0.05）,p-AKT1蛋白表达水平减低（P<0.05）。结论1.高浓度氧可激活肺组织mTOR转导途径;mTOR可能促进了高氧肺损伤纤维病变的进展,其调控机制可能与抑制mTOR转导通路的活化相关。2.p-AKT1参与了高氧肺损伤的发生发展,其调控机制可能与抑制mTOR转导通路的活化相关。高氧肺损伤时,p-AKT1蛋白水平下降,mTOR抑制剂能增加p-AKT1蛋白水平。3.mTORC1抑制剂雷帕霉素加重了90%氧气诱导的SD幼鼠肺损伤及纤维病变,mTORC1/2双向抑制剂OSI-027能减轻90%氧气诱导的SD幼鼠肺损伤及纤维病变。