目的:糖尿病是一种因胰岛素绝对或相对不足或靶细胞对胰岛素敏感性降低引起的以糖代谢紊乱为主的慢性综合性疾病,目前在分子和细胞水平上进行的药物作用靶点研究取得了引人注目的进展,发现了大量与糖尿病发病机制有关的新的受体和酶,这些靶点的发现为药物设计和筛选提供了坚实的基础。蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP-1B)是胰岛素信号转导的主要负调控因子,可通过使胰岛素受体及其底物酪氨酸去磷酸化而阻断胰岛素的信号转导。PTP-1B已经成为治疗Ⅱ型糖尿病和肥胖症的重要靶标。PTP-1B小分子抑制剂的研究则为抗Ⅱ型糖尿病药物的研制提供了新的广阔前景。本论文利用计算机辅助设计先进手段,设计PTP-1B抑制剂,并进行化学合成,以期发现更高降糖活性的先导化合物,为研制高效低毒的新型降糖药物奠定基础。方法:从噻唑烷二酮类PTP-1B抑制剂的结构出发,利用生物电子等排原理,用咪唑烷-2,4-二酮代替噻唑烷-2,4-二酮,设计了以咪唑烷-2,4-二酮为母核的化合物。以计算机辅助药物设计技术(Computer-Aided Drug Design,CADD)为主要手段,从蛋白数据库下载PTP-1B的晶体结构为对接受体,以该受体的原始配体为阳性对照物,将所设计的咪唑烷-2,4-二酮衍生物与受体靶标进行对接和筛选,结合有机合成难度等因素确定合成路线与方法,以苄基海因、羟基苯甲醛、溴乙酸甲酯、对溴甲基苯甲酸甲酯等为原料,经过化学合成,得到目标化合物,并通过氢谱确证结构。结果:分子对接结果显示,所设计的咪唑烷二酮类化合物可以通过氢键及较强的静电作用与PTPT-1B的活性位点残基结合,从而占据活性位点发挥作用。受体-配体之间的结构匹配、静电匹配、疏水匹配及氢键匹配综合分数比较理想,推测其具有潜在的抑酶活性。本实验对咪唑烷二酮类化合物的合成条件进行了摸索和探讨,通过Knoevenagel反应、亲核取代反应等得到中间体和目标化合物24个。这些化合物的结构经过核磁共振氢谱确证。合成过程中TLC监测反应进程,经萃取、抽滤、柱色谱方法分离纯化,提高了产物的纯度和产率。该类化合物的活性实验正在进行中。结论:本论文以PTP-1B为药物作用靶标,设计了以咪唑烷二酮为基本骨架结构的PTP-1B抑制剂。通过计算机辅助药物设计技术对所设计的小分子化合物进行对接,确定了一些具有潜在药理活性的小分子为目标化合物。对代表性化合物进行合成,得到24个中间体和终产物,其化学结构经过氢谱确证。本论文的工作为发现具有深入研究价值的药物先导化合物奠定了基础。