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妊娠期糖尿病(Gestational diabetes mellitus，GDM)指妊娠期首次发生的各种程度糖耐量异常，它是孕期最常见的并发症之一，给孕妇及后代健康带来严重不良影响。2019年国际糖尿病联盟数据显示GDM发病率呈上升趋势。GDM的发生受基因和环境共同影响。近年来，研究发现传统的影响因素不能完全解释GDM的上升趋势，需要识别新的影响因素。多项流行病学研究发现内分泌干扰物质(Endocrine-disrupting chemicals，EDCs)与GDM的发生关系密切。在这些EDCs中，不容忽视的是具有内分泌干扰作用的金属，包括有害金属和微量金属。孕妇人群处于特殊生理阶段，对有害金属的危害比较敏感。同时，为了保证自身生命和胎儿发育的营养，需要摄入充足的营养物质，微量金属就是其中重要的营养素。目前一些研究已经报道了内分泌干扰作用的金属与GDM发生风险的关联性，但结果存在争议。在现有的报道中，大部分研究选择孕中晚期生物样本进行金属元素的检测。然而，GDM通常于孕24-28周甚至即已发生，GDM的发生有可能导致金属元素的代谢改变，这能引起结果的偏差，因此有必要采集孕早期生物样本检测金属含量，探讨它们与GDM发生风险的关系。基于现有的研究证据，我们选择了内分泌干扰作用较强的镉、铬、锰、砷和锌进行研究。越来越多研究显示多种金属在人体中存在交互作用，而在孕妇人群中研究很少，有必要进一步探讨金属交互作用对GDM发生风险的影响。
除了微量金属元素外，脂肪酸在孕期营养中也起着重要作用。除了氧化供能外，可作为细胞膜组成成分影响膜的流动性，参与细胞内外的信号转导，也参与胆固醇的代谢。在一般人群中有研究显示脂肪酸与糖尿病发生有一定关联。而在孕妇人群中研究较少，未得到统一认识。随着人们对饱和脂肪酸的认识，多篇研究报道了超长链饱和脂肪酸对机体健康有益，而在孕妇人群中无相关研究。近年来，备受人们关注的富含n-3多不饱和脂肪酸的鱼油的健康效应得到了质疑，在预防GDM发生中有必要进一步探讨n-3多不饱和脂肪酸的作用。我们之前的研究观察到孕期镉暴露与GDM发生风险有关，孕妇镉暴露如何影响GDM的发生我们并不清楚。近年来，多种动物的实验研究均显示镉暴露可引起脂肪酸代谢的紊乱。在人群研究中未发现二者关联性的报道。基于现有的研究证据，有必要进一步探讨脂肪酸在镉暴露与GDM发生风险中的作用。
本研究基于前瞻性出生队列设计匹配的巢式病例对照研究，通过测定孕妇人群尿金属和血浆脂肪酸含量，探讨孕早期金属含量及脂肪酸水平与GDM发生风险的关联性。此外，探讨了孕早期镉暴露与血浆脂肪酸水平的关系，进一步分析了孕早期血浆脂肪酸在镉暴露与GDM发生风险中的中介作用。
第一部分：孕早期尿金属含量与GDM发生风险的关联研究
目的：探讨孕早期内分泌干扰作用的金属含量与GDM发生风险的关联。
方法：基于中国武汉建立的前瞻性出生队列，在2013年10月到2016年10月招募的3615名孕妇中，筛选出符合国际糖尿病与妊娠研究协会GDM诊断标准的305名GDM孕妇，以孕妇年龄和怀有的胎儿性别为匹配因素按1:1进行配对筛选305名正常孕妇。采用电感耦合等离子体质谱仪检测孕10到16周尿液有害金属镉、砷和微量金属铬、锰和锌浓度。采用条件logistic回归模型计算比值比(Odds ratio，OR)和95%可信区间(Confidence interval，CI)来评估孕早期尿金属含量与GDM发生风险的关系，并进一步探究金属元素之间交互作用在GDM发生中的作用。使用限制性立方样条(Restricted cubic spline，RCS)分析尿金属与GDM发生风险之间的非线性关系。校正因素包括孕妇年龄、教育水平、产次、孕前体质指数(Body mass index, BMI)和孕期被动吸烟。另外，按照孕前BMI和胎儿性别进行分层分析，并计算了交互作用的P值。
结果：总人群中，观察到尿镉与GDM的发生风险呈正相关，而尿铬和锰与GDM的发生风险呈负相关。RCS结果显示铬和锰与GDM存在非线性关系。胎儿性别分层分析显示，虽然各金属与性别之间无交互作用存在，但结果显示仅在怀有男性胎儿的孕妇中发现尿镉与GDM发生风险有关。孕前BMI分层分析显示，在正常BMI孕妇中仍然可以观察到与总人群一致的结果，在超重/肥胖孕妇中仅观察到锰与GDM风险有关。交互作用研究结果显示有害金属镉与微量金属铬和锰存在拮抗作用，而微量金属铬和锰之间存在协同作用。
结论：尿中镉、铬和锰浓度与GDM发生风险存在关联。尿镉与GDM发生风险的关联具有胎儿性别差异。在GDM发生中，有毒金属与微量金属之间存在拮抗作用，而微量金属之间存在协同作用。
第二部分：孕早期血浆脂肪酸水平与GDM发生风险的关联研究
目的：探讨孕早期血浆脂肪酸水平与GDM发生风险的关联。
方法：以第一部分巢式病例对照研究的孕妇人群为研究对象，使用气相色谱串联质谱法检测孕早期血浆脂肪酸的水平。由于脂肪酸水平呈右偏态分布，引入模型前进行自然对数转换。按照对照组孕妇脂肪酸水平进行三分类分组，以第一分位的含量作为参考，通过条件logistic回归模型计算OR和95%CI来评估孕早期脂肪酸含量与GDM发生风险的关系，针对与GDM发生风险有统计学意义的脂肪酸，进一步使用RCS分析二者的非线性关系。校正因素包括孕妇年龄、教育水平、产次、孕前BMI和孕期被动吸烟。
结果：在饱和脂肪酸(Saturated fatty acids，SFAs)中，观察到C14:0，C16:0、总长链偶数SFAs(Long-chain SFAs，LSFAs)和总SFAs与GDM发生风险呈正相关，而C20:0，C22:0，C24:0和总超长链偶数SFAs(Very-long-chain SFAs， VLSFAs)与GDM发生风险呈负相关(PFDR＜0.05)，且存在一定非线性剂量反应关系。奇数链SFAs与GDM发生风险无关。在不饱和脂肪酸(Unsaturated fatty acids，UFAs)中，C20:5、C18:3(6,9,12C)、总单不饱和脂肪酸(Monounsaturated fatty acids，MUFAs)、总n-3多不饱和脂肪酸(Polyunsaturated fatty acids，PUFAs)和n-3/n-6比值与GDM发生风险呈正相关，而C18:2、总n-6PUFAs、总PUFAs和总UFAs与GDM发生风险呈负相关，多重校正后C20:5和总n-3PUFAs无统计学意义(PFDR＞0.05)。
结论：多种脂肪酸水平(包括LSFAs，VLSFAs，MUFAs和n-6PUFAs)与GDM发生风险有关。SFAs中，发现不同种类的SFAs与GDM关联性的方向不同，其作用机制有待进一步研究。
第三部分：脂肪酸在镉暴露与GDM发生风险中的中介效应分析
目的：探讨孕早期镉暴露与血浆脂肪酸水平的关系，并进一步分析孕早期血浆脂肪酸水平在镉暴露与GDM发生风险中的作用。
方法：在第一、二部分研究基础上，采用多元线性回归模型分析正常对照组孕妇孕早期尿镉浓度与血浆脂肪酸水平的关系，并采用中介效应分析方法进一步分析孕早期血浆脂肪酸在镉暴露与GDM发生风险中的中介效应作用。
结果：孕早期尿镉浓度与血浆C15:0、C17:0、C18:0、C20:5、总OSFAs和总n-3PUFAs水平呈负相关，而与n-6系列的C20:2水平呈正相关(P＜0.05)。通过中介效应分析未发现镉暴露可通过引起脂肪酸水平的改变导致GDM发生的证据。
结论：孕早期镉暴露可引起机体血浆脂肪酸水平改变。孕早期脂肪酸水平在镉暴露与GDM发生风险中无中介效应作用。
妊娠期糖尿病(Gestational diabetes mellitus，GDM)指妊娠期首次发生的各种程度糖耐量异常，它是孕期最常见的并发症之一，给孕妇及后代健康带来严重不良影响。2019年国际糖尿病联盟数据显示GDM发病率呈上升趋势。GDM的发生受基因和环境共同影响。近年来，研究发现传统的影响因素不能完全解释GDM的上升趋势，需要识别新的影响因素。多项流行病学研究发现内分泌干扰物质(Endocrine-disrupting chemicals，EDCs)与GDM的发生关系密切。在这些EDCs中，不容忽视的是具有内分泌干扰作用的金属，包括有害金属和微量金属。孕妇人群处于特殊生理阶段，对有害金属的危害比较敏感。同时，为了保证自身生命和胎儿发育的营养，需要摄入充足的营养物质，微量金属就是其中重要的营养素。目前一些研究已经报道了内分泌干扰作用的金属与GDM发生风险的关联性，但结果存在争议。在现有的报道中，大部分研究选择孕中晚期生物样本进行金属元素的检测。然而，GDM通常于孕24-28周甚至即已发生，GDM的发生有可能导致金属元素的代谢改变，这能引起结果的偏差，因此有必要采集孕早期生物样本检测金属含量，探讨它们与GDM发生风险的关系。基于现有的研究证据，我们选择了内分泌干扰作用较强的镉、铬、锰、砷和锌进行研究。越来越多研究显示多种金属在人体中存在交互作用，而在孕妇人群中研究很少，有必要进一步探讨金属交互作用对GDM发生风险的影响。
除了微量金属元素外，脂肪酸在孕期营养中也起着重要作用。除了氧化供能外，可作为细胞膜组成成分影响膜的流动性，参与细胞内外的信号转导，也参与胆固醇的代谢。在一般人群中有研究显示脂肪酸与糖尿病发生有一定关联。而在孕妇人群中研究较少，未得到统一认识。随着人们对饱和脂肪酸的认识，多篇研究报道了超长链饱和脂肪酸对机体健康有益，而在孕妇人群中无相关研究。近年来，备受人们关注的富含n-3多不饱和脂肪酸的鱼油的健康效应得到了质疑，在预防GDM发生中有必要进一步探讨n-3多不饱和脂肪酸的作用。我们之前的研究观察到孕期镉暴露与GDM发生风险有关，孕妇镉暴露如何影响GDM的发生我们并不清楚。近年来，多种动物的实验研究均显示镉暴露可引起脂肪酸代谢的紊乱。在人群研究中未发现二者关联性的报道。基于现有的研究证据，有必要进一步探讨脂肪酸在镉暴露与GDM发生风险中的作用。
本研究基于前瞻性出生队列设计匹配的巢式病例对照研究，通过测定孕妇人群尿金属和血浆脂肪酸含量，探讨孕早期金属含量及脂肪酸水平与GDM发生风险的关联性。此外，探讨了孕早期镉暴露与血浆脂肪酸水平的关系，进一步分析了孕早期血浆脂肪酸在镉暴露与GDM发生风险中的中介作用。
第一部分：孕早期尿金属含量与GDM发生风险的关联研究
目的：探讨孕早期内分泌干扰作用的金属含量与GDM发生风险的关联。
方法：基于中国武汉建立的前瞻性出生队列，在2013年10月到2016年10月招募的3615名孕妇中，筛选出符合国际糖尿病与妊娠研究协会GDM诊断标准的305名GDM孕妇，以孕妇年龄和怀有的胎儿性别为匹配因素按1:1进行配对筛选305名正常孕妇。采用电感耦合等离子体质谱仪检测孕10到16周尿液有害金属镉、砷和微量金属铬、锰和锌浓度。采用条件logistic回归模型计算比值比(Odds ratio，OR)和95%可信区间(Confidence interval，CI)来评估孕早期尿金属含量与GDM发生风险的关系，并进一步探究金属元素之间交互作用在GDM发生中的作用。使用限制性立方样条(Restricted cubic spline，RCS)分析尿金属与GDM发生风险之间的非线性关系。校正因素包括孕妇年龄、教育水平、产次、孕前体质指数(Body mass index, BMI)和孕期被动吸烟。另外，按照孕前BMI和胎儿性别进行分层分析，并计算了交互作用的P值。
结果：总人群中，观察到尿镉与GDM的发生风险呈正相关，而尿铬和锰与GDM的发生风险呈负相关。RCS结果显示铬和锰与GDM存在非线性关系。胎儿性别分层分析显示，虽然各金属与性别之间无交互作用存在，但结果显示仅在怀有男性胎儿的孕妇中发现尿镉与GDM发生风险有关。孕前BMI分层分析显示，在正常BMI孕妇中仍然可以观察到与总人群一致的结果，在超重/肥胖孕妇中仅观察到锰与GDM风险有关。交互作用研究结果显示有害金属镉与微量金属铬和锰存在拮抗作用，而微量金属铬和锰之间存在协同作用。
结论：尿中镉、铬和锰浓度与GDM发生风险存在关联。尿镉与GDM发生风险的关联具有胎儿性别差异。在GDM发生中，有毒金属与微量金属之间存在拮抗作用，而微量金属之间存在协同作用。
第二部分：孕早期血浆脂肪酸水平与GDM发生风险的关联研究
目的：探讨孕早期血浆脂肪酸水平与GDM发生风险的关联。
方法：以第一部分巢式病例对照研究的孕妇人群为研究对象，使用气相色谱串联质谱法检测孕早期血浆脂肪酸的水平。由于脂肪酸水平呈右偏态分布，引入模型前进行自然对数转换。按照对照组孕妇脂肪酸水平进行三分类分组，以第一分位的含量作为参考，通过条件logistic回归模型计算OR和95%CI来评估孕早期脂肪酸含量与GDM发生风险的关系，针对与GDM发生风险有统计学意义的脂肪酸，进一步使用RCS分析二者的非线性关系。校正因素包括孕妇年龄、教育水平、产次、孕前BMI和孕期被动吸烟。
结果：在饱和脂肪酸(Saturated fatty acids，SFAs)中，观察到C14:0，C16:0、总长链偶数SFAs(Long-chain SFAs，LSFAs)和总SFAs与GDM发生风险呈正相关，而C20:0，C22:0，C24:0和总超长链偶数SFAs(Very-long-chain SFAs， VLSFAs)与GDM发生风险呈负相关(PFDR＜0.05)，且存在一定非线性剂量反应关系。奇数链SFAs与GDM发生风险无关。在不饱和脂肪酸(Unsaturated fatty acids，UFAs)中，C20:5、C18:3(6,9,12C)、总单不饱和脂肪酸(Monounsaturated fatty acids，MUFAs)、总n-3多不饱和脂肪酸(Polyunsaturated fatty acids，PUFAs)和n-3/n-6比值与GDM发生风险呈正相关，而C18:2、总n-6PUFAs、总PUFAs和总UFAs与GDM发生风险呈负相关，多重校正后C20:5和总n-3PUFAs无统计学意义(PFDR＞0.05)。
结论：多种脂肪酸水平(包括LSFAs，VLSFAs，MUFAs和n-6PUFAs)与GDM发生风险有关。SFAs中，发现不同种类的SFAs与GDM关联性的方向不同，其作用机制有待进一步研究。
第三部分：脂肪酸在镉暴露与GDM发生风险中的中介效应分析
目的：探讨孕早期镉暴露与血浆脂肪酸水平的关系，并进一步分析孕早期血浆脂肪酸水平在镉暴露与GDM发生风险中的作用。
方法：在第一、二部分研究基础上，采用多元线性回归模型分析正常对照组孕妇孕早期尿镉浓度与血浆脂肪酸水平的关系，并采用中介效应分析方法进一步分析孕早期血浆脂肪酸在镉暴露与GDM发生风险中的中介效应作用。
结果：孕早期尿镉浓度与血浆C15:0、C17:0、C18:0、C20:5、总OSFAs和总n-3PUFAs水平呈负相关，而与n-6系列的C20:2水平呈正相关(P＜0.05)。通过中介效应分析未发现镉暴露可通过引起脂肪酸水平的改变导致GDM发生的证据。
结论：孕早期镉暴露可引起机体血浆脂肪酸水平改变。孕早期脂肪酸水平在镉暴露与GDM发生风险中无中介效应作用。
除了微量金属元素外，脂肪酸在孕期营养中也起着重要作用。除了氧化供能外，可作为细胞膜组成成分影响膜的流动性，参与细胞内外的信号转导，也参与胆固醇的代谢。在一般人群中有研究显示脂肪酸与糖尿病发生有一定关联。而在孕妇人群中研究较少，未得到统一认识。随着人们对饱和脂肪酸的认识，多篇研究报道了超长链饱和脂肪酸对机体健康有益，而在孕妇人群中无相关研究。近年来，备受人们关注的富含n-3多不饱和脂肪酸的鱼油的健康效应得到了质疑，在预防GDM发生中有必要进一步探讨n-3多不饱和脂肪酸的作用。我们之前的研究观察到孕期镉暴露与GDM发生风险有关，孕妇镉暴露如何影响GDM的发生我们并不清楚。近年来，多种动物的实验研究均显示镉暴露可引起脂肪酸代谢的紊乱。在人群研究中未发现二者关联性的报道。基于现有的研究证据，有必要进一步探讨脂肪酸在镉暴露与GDM发生风险中的作用。
本研究基于前瞻性出生队列设计匹配的巢式病例对照研究，通过测定孕妇人群尿金属和血浆脂肪酸含量，探讨孕早期金属含量及脂肪酸水平与GDM发生风险的关联性。此外，探讨了孕早期镉暴露与血浆脂肪酸水平的关系，进一步分析了孕早期血浆脂肪酸在镉暴露与GDM发生风险中的中介作用。
第一部分：孕早期尿金属含量与GDM发生风险的关联研究
目的：探讨孕早期内分泌干扰作用的金属含量与GDM发生风险的关联。
方法：基于中国武汉建立的前瞻性出生队列，在2013年10月到2016年10月招募的3615名孕妇中，筛选出符合国际糖尿病与妊娠研究协会GDM诊断标准的305名GDM孕妇，以孕妇年龄和怀有的胎儿性别为匹配因素按1:1进行配对筛选305名正常孕妇。采用电感耦合等离子体质谱仪检测孕10到16周尿液有害金属镉、砷和微量金属铬、锰和锌浓度。采用条件logistic回归模型计算比值比(Odds ratio，OR)和95%可信区间(Confidence interval，CI)来评估孕早期尿金属含量与GDM发生风险的关系，并进一步探究金属元素之间交互作用在GDM发生中的作用。使用限制性立方样条(Restricted cubic spline，RCS)分析尿金属与GDM发生风险之间的非线性关系。校正因素包括孕妇年龄、教育水平、产次、孕前体质指数(Body mass index, BMI)和孕期被动吸烟。另外，按照孕前BMI和胎儿性别进行分层分析，并计算了交互作用的P值。
结果：总人群中，观察到尿镉与GDM的发生风险呈正相关，而尿铬和锰与GDM的发生风险呈负相关。RCS结果显示铬和锰与GDM存在非线性关系。胎儿性别分层分析显示，虽然各金属与性别之间无交互作用存在，但结果显示仅在怀有男性胎儿的孕妇中发现尿镉与GDM发生风险有关。孕前BMI分层分析显示，在正常BMI孕妇中仍然可以观察到与总人群一致的结果，在超重/肥胖孕妇中仅观察到锰与GDM风险有关。交互作用研究结果显示有害金属镉与微量金属铬和锰存在拮抗作用，而微量金属铬和锰之间存在协同作用。
结论：尿中镉、铬和锰浓度与GDM发生风险存在关联。尿镉与GDM发生风险的关联具有胎儿性别差异。在GDM发生中，有毒金属与微量金属之间存在拮抗作用，而微量金属之间存在协同作用。
第二部分：孕早期血浆脂肪酸水平与GDM发生风险的关联研究
目的：探讨孕早期血浆脂肪酸水平与GDM发生风险的关联。
方法：以第一部分巢式病例对照研究的孕妇人群为研究对象，使用气相色谱串联质谱法检测孕早期血浆脂肪酸的水平。由于脂肪酸水平呈右偏态分布，引入模型前进行自然对数转换。按照对照组孕妇脂肪酸水平进行三分类分组，以第一分位的含量作为参考，通过条件logistic回归模型计算OR和95%CI来评估孕早期脂肪酸含量与GDM发生风险的关系，针对与GDM发生风险有统计学意义的脂肪酸，进一步使用RCS分析二者的非线性关系。校正因素包括孕妇年龄、教育水平、产次、孕前BMI和孕期被动吸烟。
结果：在饱和脂肪酸(Saturated fatty acids，SFAs)中，观察到C14:0，C16:0、总长链偶数SFAs(Long-chain SFAs，LSFAs)和总SFAs与GDM发生风险呈正相关，而C20:0，C22:0，C24:0和总超长链偶数SFAs(Very-long-chain SFAs， VLSFAs)与GDM发生风险呈负相关(PFDR＜0.05)，且存在一定非线性剂量反应关系。奇数链SFAs与GDM发生风险无关。在不饱和脂肪酸(Unsaturated fatty acids，UFAs)中，C20:5、C18:3(6,9,12C)、总单不饱和脂肪酸(Monounsaturated fatty acids，MUFAs)、总n-3多不饱和脂肪酸(Polyunsaturated fatty acids，PUFAs)和n-3/n-6比值与GDM发生风险呈正相关，而C18:2、总n-6PUFAs、总PUFAs和总UFAs与GDM发生风险呈负相关，多重校正后C20:5和总n-3PUFAs无统计学意义(PFDR＞0.05)。
结论：多种脂肪酸水平(包括LSFAs，VLSFAs，MUFAs和n-6PUFAs)与GDM发生风险有关。SFAs中，发现不同种类的SFAs与GDM关联性的方向不同，其作用机制有待进一步研究。
第三部分：脂肪酸在镉暴露与GDM发生风险中的中介效应分析
目的：探讨孕早期镉暴露与血浆脂肪酸水平的关系，并进一步分析孕早期血浆脂肪酸水平在镉暴露与GDM发生风险中的作用。
方法：在第一、二部分研究基础上，采用多元线性回归模型分析正常对照组孕妇孕早期尿镉浓度与血浆脂肪酸水平的关系，并采用中介效应分析方法进一步分析孕早期血浆脂肪酸在镉暴露与GDM发生风险中的中介效应作用。
结果：孕早期尿镉浓度与血浆C15:0、C17:0、C18:0、C20:5、总OSFAs和总n-3PUFAs水平呈负相关，而与n-6系列的C20:2水平呈正相关(P＜0.05)。通过中介效应分析未发现镉暴露可通过引起脂肪酸水平的改变导致GDM发生的证据。
结论：孕早期镉暴露可引起机体血浆脂肪酸水平改变。孕早期脂肪酸水平在镉暴露与GDM发生风险中无中介效应作用。
妊娠期糖尿病(Gestational diabetes mellitus，GDM)指妊娠期首次发生的各种程度糖耐量异常，它是孕期最常见的并发症之一，给孕妇及后代健康带来严重不良影响。2019年国际糖尿病联盟数据显示GDM发病率呈上升趋势。GDM的发生受基因和环境共同影响。近年来，研究发现传统的影响因素不能完全解释GDM的上升趋势，需要识别新的影响因素。多项流行病学研究发现内分泌干扰物质(Endocrine-disrupting chemicals，EDCs)与GDM的发生关系密切。在这些EDCs中，不容忽视的是具有内分泌干扰作用的金属，包括有害金属和微量金属。孕妇人群处于特殊生理阶段，对有害金属的危害比较敏感。同时，为了保证自身生命和胎儿发育的营养，需要摄入充足的营养物质，微量金属就是其中重要的营养素。目前一些研究已经报道了内分泌干扰作用的金属与GDM发生风险的关联性，但结果存在争议。在现有的报道中，大部分研究选择孕中晚期生物样本进行金属元素的检测。然而，GDM通常于孕24-28周甚至即已发生，GDM的发生有可能导致金属元素的代谢改变，这能引起结果的偏差，因此有必要采集孕早期生物样本检测金属含量，探讨它们与GDM发生风险的关系。基于现有的研究证据，我们选择了内分泌干扰作用较强的镉、铬、锰、砷和锌进行研究。越来越多研究显示多种金属在人体中存在交互作用，而在孕妇人群中研究很少，有必要进一步探讨金属交互作用对GDM发生风险的影响。
除了微量金属元素外，脂肪酸在孕期营养中也起着重要作用。除了氧化供能外，可作为细胞膜组成成分影响膜的流动性，参与细胞内外的信号转导，也参与胆固醇的代谢。在一般人群中有研究显示脂肪酸与糖尿病发生有一定关联。而在孕妇人群中研究较少，未得到统一认识。随着人们对饱和脂肪酸的认识，多篇研究报道了超长链饱和脂肪酸对机体健康有益，而在孕妇人群中无相关研究。近年来，备受人们关注的富含n-3多不饱和脂肪酸的鱼油的健康效应得到了质疑，在预防GDM发生中有必要进一步探讨n-3多不饱和脂肪酸的作用。我们之前的研究观察到孕期镉暴露与GDM发生风险有关，孕妇镉暴露如何影响GDM的发生我们并不清楚。近年来，多种动物的实验研究均显示镉暴露可引起脂肪酸代谢的紊乱。在人群研究中未发现二者关联性的报道。基于现有的研究证据，有必要进一步探讨脂肪酸在镉暴露与GDM发生风险中的作用。
本研究基于前瞻性出生队列设计匹配的巢式病例对照研究，通过测定孕妇人群尿金属和血浆脂肪酸含量，探讨孕早期金属含量及脂肪酸水平与GDM发生风险的关联性。此外，探讨了孕早期镉暴露与血浆脂肪酸水平的关系，进一步分析了孕早期血浆脂肪酸在镉暴露与GDM发生风险中的中介作用。
第一部分：孕早期尿金属含量与GDM发生风险的关联研究
目的：探讨孕早期内分泌干扰作用的金属含量与GDM发生风险的关联。
方法：基于中国武汉建立的前瞻性出生队列，在2013年10月到2016年10月招募的3615名孕妇中，筛选出符合国际糖尿病与妊娠研究协会GDM诊断标准的305名GDM孕妇，以孕妇年龄和怀有的胎儿性别为匹配因素按1:1进行配对筛选305名正常孕妇。采用电感耦合等离子体质谱仪检测孕10到16周尿液有害金属镉、砷和微量金属铬、锰和锌浓度。采用条件logistic回归模型计算比值比(Odds ratio，OR)和95%可信区间(Confidence interval，CI)来评估孕早期尿金属含量与GDM发生风险的关系，并进一步探究金属元素之间交互作用在GDM发生中的作用。使用限制性立方样条(Restricted cubic spline，RCS)分析尿金属与GDM发生风险之间的非线性关系。校正因素包括孕妇年龄、教育水平、产次、孕前体质指数(Body mass index, BMI)和孕期被动吸烟。另外，按照孕前BMI和胎儿性别进行分层分析，并计算了交互作用的P值。
结果：总人群中，观察到尿镉与GDM的发生风险呈正相关，而尿铬和锰与GDM的发生风险呈负相关。RCS结果显示铬和锰与GDM存在非线性关系。胎儿性别分层分析显示，虽然各金属与性别之间无交互作用存在，但结果显示仅在怀有男性胎儿的孕妇中发现尿镉与GDM发生风险有关。孕前BMI分层分析显示，在正常BMI孕妇中仍然可以观察到与总人群一致的结果，在超重/肥胖孕妇中仅观察到锰与GDM风险有关。交互作用研究结果显示有害金属镉与微量金属铬和锰存在拮抗作用，而微量金属铬和锰之间存在协同作用。
结论：尿中镉、铬和锰浓度与GDM发生风险存在关联。尿镉与GDM发生风险的关联具有胎儿性别差异。在GDM发生中，有毒金属与微量金属之间存在拮抗作用，而微量金属之间存在协同作用。
第二部分：孕早期血浆脂肪酸水平与GDM发生风险的关联研究
目的：探讨孕早期血浆脂肪酸水平与GDM发生风险的关联。
方法：以第一部分巢式病例对照研究的孕妇人群为研究对象，使用气相色谱串联质谱法检测孕早期血浆脂肪酸的水平。由于脂肪酸水平呈右偏态分布，引入模型前进行自然对数转换。按照对照组孕妇脂肪酸水平进行三分类分组，以第一分位的含量作为参考，通过条件logistic回归模型计算OR和95%CI来评估孕早期脂肪酸含量与GDM发生风险的关系，针对与GDM发生风险有统计学意义的脂肪酸，进一步使用RCS分析二者的非线性关系。校正因素包括孕妇年龄、教育水平、产次、孕前BMI和孕期被动吸烟。
结果：在饱和脂肪酸(Saturated fatty acids，SFAs)中，观察到C14:0，C16:0、总长链偶数SFAs(Long-chain SFAs，LSFAs)和总SFAs与GDM发生风险呈正相关，而C20:0，C22:0，C24:0和总超长链偶数SFAs(Very-long-chain SFAs， VLSFAs)与GDM发生风险呈负相关(PFDR＜0.05)，且存在一定非线性剂量反应关系。奇数链SFAs与GDM发生风险无关。在不饱和脂肪酸(Unsaturated fatty acids，UFAs)中，C20:5、C18:3(6,9,12C)、总单不饱和脂肪酸(Monounsaturated fatty acids，MUFAs)、总n-3多不饱和脂肪酸(Polyunsaturated fatty acids，PUFAs)和n-3/n-6比值与GDM发生风险呈正相关，而C18:2、总n-6PUFAs、总PUFAs和总UFAs与GDM发生风险呈负相关，多重校正后C20:5和总n-3PUFAs无统计学意义(PFDR＞0.05)。
结论：多种脂肪酸水平(包括LSFAs，VLSFAs，MUFAs和n-6PUFAs)与GDM发生风险有关。SFAs中，发现不同种类的SFAs与GDM关联性的方向不同，其作用机制有待进一步研究。
第三部分：脂肪酸在镉暴露与GDM发生风险中的中介效应分析
目的：探讨孕早期镉暴露与血浆脂肪酸水平的关系，并进一步分析孕早期血浆脂肪酸水平在镉暴露与GDM发生风险中的作用。
方法：在第一、二部分研究基础上，采用多元线性回归模型分析正常对照组孕妇孕早期尿镉浓度与血浆脂肪酸水平的关系，并采用中介效应分析方法进一步分析孕早期血浆脂肪酸在镉暴露与GDM发生风险中的中介效应作用。
结果：孕早期尿镉浓度与血浆C15:0、C17:0、C18:0、C20:5、总OSFAs和总n-3PUFAs水平呈负相关，而与n-6系列的C20:2水平呈正相关(P＜0.05)。通过中介效应分析未发现镉暴露可通过引起脂肪酸水平的改变导致GDM发生的证据。
结论：孕早期镉暴露可引起机体血浆脂肪酸水平改变。孕早期脂肪酸水平在镉暴露与GDM发生风险中无中介效应作用。