【摘 要】
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目的采用补益肝肾方中药治疗骨质疏松症大鼠,研究补益肝肾方治疗骨质疏松症大鼠的疗效及对胫骨平台软骨下骨组织学的影响。采用高通量测序技术研究补益肝肾方对骨质疏松症大鼠血清miRNA表达的干预作用,探析补益肝肾方中药治疗骨质疏松症的相关机制。方法雌性大鼠60只随机分为假手术组20只和模型组40只,去卵巢术后12周随机选取假手术组10只和模型组10只取材检测,对比两组大鼠骨密度、股骨及胫骨平台软骨下骨生物
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目的采用补益肝肾方中药治疗骨质疏松症大鼠,研究补益肝肾方治疗骨质疏松症大鼠的疗效及对胫骨平台软骨下骨组织学的影响。采用高通量测序技术研究补益肝肾方对骨质疏松症大鼠血清miRNA表达的干预作用,探析补益肝肾方中药治疗骨质疏松症的相关机制。方法雌性大鼠60只随机分为假手术组20只和模型组40只,去卵巢术后12周随机选取假手术组10只和模型组10只取材检测,对比两组大鼠骨密度、股骨及胫骨平台软骨下骨生物力学指标、采用ELISA法检测血清中TNF-α、IL-6、ALP、PINP、CTX-I,E2水平,研究实验大鼠骨质疏松症造模结果。模型组大鼠30只随机分为补益肝肾方中药治疗组10只、西药组（阿仑膦酸钠）10只、模型组10只,给药剂量按照人与大鼠体表面积折算,药物干预治疗12周后取材检测,对比各组大鼠骨密度、股骨及胫骨平台软骨下骨生物力学指标、采用ELISA法检测血清中TNF-α、IL-6、ALP、PINP、CTX-I,E2水平,研究补益肝肾方中药对骨质疏松症大鼠胫骨平台软骨下骨组织学的影响。雌性大鼠15只随机分为正常组、模型组、补益肝肾方中药治疗组,每组5只,手术及中药干预方法同实验一,治疗周期为12周,提取各组血清样本总RNA,应用高通量测序技术对三组大鼠血清样本中的miRNA进行全基因组表达谱检测,原始数据处理后分别比较其miRNA表达的差异,探讨补益肝肾方中药通过调控miRNA途径治疗骨质疏松症,并预测可能作用的靶基因及信号通路。结果1.去卵巢手术12周后,与假手术组相比骨质疏松症模型组大鼠骨密度及胫骨平台软骨下骨生物力学指标下降,骨代谢相关生化指标均有明显的差异（P＜0.05）,具有统计学意义。胫骨平台软骨下骨的组织切片可见骨组织的微观结构的破坏,骨小梁稀疏,连接中断,成功模拟骨质疏松症的病理改变。给予药物干预12周后,补益肝肾方中药组与骨质疏松症模型组胫骨软骨下骨micro-CT结构图及骨组织切片对比显示:补益肝肾方中药能够明显改善软骨下骨的显微结构,骨小梁相对完整,关节软骨破坏较轻。补益肝肾方中药组胫骨平台凹入实验生物力学指标较骨质疏松症模型组明显提高（P＜0.05）,说明补益肝肾方中药提高胫骨平台软骨下骨生物力学性能。与模型组对比,补益肝肾方中药组、西药组大鼠骨密度值明显增加（P＜0.05）差异具有统计学意义,补益肝肾方中药能够提高骨质疏松症大鼠的骨密度。与模型组对比,补益肝肾方中药组降低大鼠血清骨代谢因子PINP、CTX-I、ALP,抑制TNF-α、IL-6炎症细胞因子水平（P＜0.05）,对E2水平影响不大。2.骨质疏松症模型组与正常组大鼠血清miRNA对比,血清miRNA异常表达总共有208个,其中miRNA上调86个,miRNA下调122个。补益肝肾方中药治疗组与骨质疏松症模型大鼠血清miRNA组对比,血清miRNA异常表达的总共有215个,其中miRNA上调121个,miRNA下调94个。与正常组对比在模型组中表达显著上调,给予补益肝肾方干预治疗后又下调的miRNA共28个。与正常组对比在模型组中表达显著下调,给予补益肝肾方干预治疗后表达又上调的共11个miRNA。对筛选出的差异最显著的miR-122-3P和miR-410-5P进行靶基因预测,miR-122-3P 的靶基因有 ROCK2、LCP2、FZD4、WNT9B 等,miR-410-5P 靶基因有FGF9、GAD45B、JUN、CTBP1、DKK4等。生物信息学分析显示靶基因参与了蛋白质的修饰、离子结合、核酸结合转录因子激活等生物过程,信号通路富集在Focal adhesion、Oxytocin signaling pathway、Axon guidance、cAMP signaling pathway、Thy homone signaling pathway 等信号通路。结论1.采用去卵巢手术可以造成雌性大鼠骨质疏松症的动物模型。补益肝肾方中药能够明显改善骨质疏松症大鼠胫骨平台软骨下骨的显微结构,提高骨质疏松症大鼠骨密度,提高胫骨平台软骨下骨生物力学性能,补益肝肾方中药可以调节骨代谢因子PINP、CTX-I、ALP,抑制TNF-α、IL-6炎症细胞因子的表达,延缓骨破坏,治疗骨质疏松症。2.补益肝肾方中药通过miR-122-3P和miR-410-5P调控轴多靶点、多途径发挥治疗作用,多种miRNA异常表达参与调控骨质疏松症大鼠的病理过程,而本研究发现的miR-122-3P和miR-410-5P可能是骨质疏松症发病中的中心节点。
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