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研究目的免疫检查点抑制剂可以重塑T细胞杀伤肿瘤功能,改善晚期NSCLC患者的总体生存率,极大地改变了晚期NSCLC治疗的临床实践模式。但存在有效率不高,缺乏标志物精准筛选优势人群的问题。肿瘤与免疫系统的相互作用错综复杂,单一生物标志物尚无法完全预测免疫治疗效果。本研究联合应用临床病理学特征和外周血标志物,建立了晚期NSCLC接受PD-1抑制剂治疗患者的生存预测模型,评估其应用价值,旨在为临床决策提供简便可及的客观依据。研究方法1、资料采集收集126例2017年7月至2019年9月我院呼吸科住院接受PD-1抑制剂注射晚期NSCLC患者的临床信息。根据纳入排除标准,通过医院电子病历系统、门诊或电话随访的方式,采集110例患者的临床病理学资料、外周血指标和治疗信息,包括性别、年龄、ECOG PS评分、吸烟状态、病灶最大直径、转移部位、EGFR/ALK/ROS1突变状态、肿瘤分期、免疫组化PD-L1表达水平等临床病理学特征;基线全血细胞计数及其相关比值,LDH、CRP、白蛋白(Alb)、CEA、CA-199、CYFRA21-1、SCC水平等其他外周血指标;免疫治疗方案、时间和治疗周期。所有患者应用第4版WHO肺肿瘤分类指南由两位副高级职称或以上的病理科医师明确诊断为NSCLC。2、治疗效果和副反应评估标准根据RESIST1.1标准评估最佳响应模式、疾病进展,同时记录进展部位;应用不良事件通用术语标准4.0版(Common Terminology Criteria for Adverse Events,CTCAE 4.0)对毒性进行分级,并记录处理方法。3、一般临床特征与预后因素分析方法均值±标准差或中位数(最小值-最大值)表示连续性变量,百分比表示分类变量;卡方检验或t-检验用于描述人口统计学特征和临床变量的差别;COX单因素和多因素生存分析用于分析临床病理学特征、外周血标志物与PFS、OS的关系。4、模型建立与评估方法COX单因素生存分析中与OS相关(P<0.05)的变量,通过逐步向前回归法则,筛选出绘制晚期NSCLC免疫治疗患者OS生存概率预测模型(简称长海模型)列线图的因子;应用受试者工作曲线(ROC曲线)评价模型的区分度;校准曲线评估模型的校准度;通过临床决策分析曲线评估模型的临床效用并与报道模型比较;计算机重采样(Bootstrap)500次验证模型;根据列线图计算每位患者总评分(TPS),应用X-tile软件确定风险评分的分组截断值,绘制Kaplan-Meier生存曲线比较低、中、高组评分患者的风险。研究结果1、晚期NSCLC免疫治疗患者的一般临床特征入组患者平均年龄63.8±9.7岁,男性88例(80.0%),吸烟70例(63.6%),肺鳞癌55例(50.0%),肺腺癌49例(44.9%),大细胞癌或混合型腺鳞癌6例(5.5%)。初治一线免疫治疗患者39例(35.5%),二线治疗患者24例(21.8%),后线(≥三线)治疗患者47例(42.7%),69例(62.7%)患者接受PD-1抑制剂联合放疗、抗血管生成药物或化疗等的治疗方案。2、晚期NSCLC免疫治疗患者的疗效及副反应随访截止日期,最佳响应为PD患者37例(33.6%),SD患者43例(39.1%),PR患者30例(27.3%),无CR患者,ORR 27.3%,DCR 66.4%,中位PFS为3.5个月(0.2-19.9月),中位OS为5.5个月(0.2-31.8月)。基线PD-L1表达水平、NLR、PLR、Alb水平和ECOG PS评分在不同最佳响应模式(PR、SD、PD)之间的差异具有统计学意义。免疫相关性副反应患者较无免疫相关性副反应患者的中位PFS(5.8月VS 8.7月,P=0.396)、中位OS(2.6月VS 20.4月,P=0.137)延长,但无显著统计学差异。观察到免疫相关性副反应患者25例(22.7%)患者,3-4级副反应患者3例(2.7%)。各类副反应的发生频率依次为免疫相关性皮炎14例(12.7%)、乏力3例、免疫相关性肺炎3例、甲状腺功能减退2例、免疫相关性心肌炎1例、免疫相关性结肠炎1例。3、晚期NSCLC免疫治疗患者与PFS、OS相关的预测因素COX单因素生存分析表明升高的基线ANC、NLR、PLR、CRP、CA199、CEA、CYFRA21-1水平、ECOG PS评分2分以及二线或三线治疗为晚期NSCLC免疫治疗患者PFS与OS的危险因素(P<0.05),吸烟是保护因素。COX多因素生存分析显示吸烟是PFS和OS的独立保护因素(OS HR=0.1,95%CI:0.0-0.3,P=0.001;PFS HR=0.1,95%CI:0.0-0.4,P<0.001),升高的基线CRP水平、肺转移、二线或三线治疗与缩短的PFS、OS明显相关;升高的基线CYFRA21-1水平是OS预后不良的独立危险因素,升高的基线CA-199水平、脑转移、胸膜转移与缩短的PFS显著相关。4、晚期NSCLC免疫治疗患者OS生存概率预测模型的建立COX单因素生存分析中与OS相关(P<0.05)的变量通过逐步向前回归法则,筛选出ECOG PS评分、吸烟、肝转移、治疗线数、基线CYFRA21-1、CRP水平6个预测因子,建立晚期NSCLC患者免疫治疗OS生存概率预测模型,绘制3个月、6个月、12个月OS生存概率的列线图(Nomogram)。Nomogram预测OS生存概率的ROC曲线下面积为0.84,C指数为0.81(95%CI:0.72-0.90),区分度良好。决策曲线分析显示,应用本预测模型指导临床治疗决策,患者可从中获益。5、模型验证与比较应用计算机重采样(Bootstrap)500次验证结果显示ROC曲线下面积0.82(95%CI 0.72-0.89),提示模型预测效能良好。根据Nomogram计算每位患者的总评分(TPS),X-tile软件确定截断值,将患者分为3个亚组:低风险组(TPS≤118)、中风险组(118<TPS≤189)和高风险组(TPS>189),Kaplan-Meier生存曲线分析显示低、中、高风险组OS差异显著(中位OS 6.6 VS 4.45 VS 1.25月,P<0.0001),提示高风险组患者免疫治疗的预后不良。本研究模型C-指数0.81(95%CI 0.72-0.90),高于既往报道预测模型C指数0.76(95%CI:0.68-0.81),具有良好的区分度,不劣于既往报道模型的预测精度。决策曲线分析显示本模型的净获益率更高,提示应用指导临床决策,患者的获益程度更高。结论本研究基于简便易得的临床参数建立了晚期NSCLC免疫治疗患者的OS生存概率预测模型Nomogram评分工具,提出了长海模型,通过评估该模型的区分度、校准度和临床意义,显示此预测模型评分工具可用于晚期NSCLC患者接受PD-1抑制剂治疗前的个体风险评估,筛选免疫治疗的优势人群,指导临床决策。