肥胖是影响静脉麻醉药物药代动力学和药效学的重要因素之一,不同种类的静脉麻醉药在肥胖患者体内的代谢特点各不相同,所产生的临床效果也有所差异。目前临床常用体重指数(Body Mass Index,BMI)来评价肥胖程度。进入21世纪以来,肥胖的发病率在美国以及包括中国在内的许多亚洲国家呈显著上升趋势。美国一项研究表明肥胖人口数目占美国总人口的14%,病态肥胖(BMI≥40 kg/m2)人口数目达到美国总人口的6%,我国的一项研究表明中国的肥胖人口数目占全国总人口的6.3%,随着肥胖人口数量的持续增加,临床麻醉和重症监护患者中肥胖患者所占比例也逐年升高。右美托咪定是围术期常用的一种高选择性α2肾上腺素受体激动剂,有研究证明右美托咪定用于减肥手术时,在不产生呼吸抑制的条件下减少包括阿片类药物在内的静脉麻醉药物总量,同时减轻患者围术期的循环波动,这些药效特点促使右美托咪定在肥胖人群中的使用频率日益增加。目前关于右美托咪定在病态肥胖患者体内的药代动力学和药效学的研究相对较少,由于病态肥胖患者病理生理的特殊性,依据正常体重志愿者的临床试验数据并不完全适用于病态肥胖志愿者。本课题组在前期研究已证实右美托咪定在一般肥胖患者(35kg·M-2≥BMI≥28kg·m-2)体内的药物代谢动力学特点与正常体重患者相比有一定的差异,右美托咪定在病态肥胖患者体内的AUC、Cmax、CLz和V1较正常体重患者均显著性增大。但是前期试验还存在一些不足,一是所选试验对象BMI相对较小,未达到病态肥胖的标准；二是前期研究由于时间和经费的限制并未设置对照组,所得试验结果与同时期其他相关文献中的研究结果进行对比；三是课题组前期只进行了右美托咪定临床药代动力学方面的相关研究,并未对药效学变化特点进行观察和探讨。因此本研究第一部分主要是在前期研究的基础上,以病态肥胖患者为试验组,以正常体重患者为对照组,观察和对比右美托咪定在两组患者的药代动力学和药效学数据,探讨右美托咪定在病态肥胖患者体内的代谢特点。右美托咪定作为喉罩麻醉中的辅助用药已得到广泛应用。虽然喉罩置入对喉头和气管的机械刺激小,但是也无法避免对咽喉部交感神经的刺激,并通过交感神经—垂体—肾上腺轴引起机体的应激反应,使血压升高和心率加快。为了减轻喉罩置入反应,诱导过程中往往需要联合使用芬太尼或者瑞芬太尼等短效的阿片类药物,这样就加大了围术期阿片类药物的使用总量,增加了围术期呼吸暂停的发生率和持续时间,对患者术后苏醒和呼吸功能的恢复都产生不利影响。在喉罩麻醉的诱导过程中可选择麻醉药物有很多种,理想的诱导方式是在保障喉罩成功置入的前提下,对患者的造成最小的循环波动。右美托咪定在不产生呼吸抑制的同时仍具有镇静、镇痛和催眠等作用,同时可以剂量依赖性地降低血压和心率,有效地抑制喉罩置入时导致的血压升高和心率增快。因此我们使用改良上下序贯法测定右美托咪定抑制正常体重患者喉罩置入心血管反应的半数有效剂量(ED50)和95%有效剂量(ED95)有效剂量,观察右美托咪定用于正常体重女性患者喉罩麻醉的药效学特征,为喉罩麻醉过程中盐酸右美托咪定的使用提供一定的参考。目的一、观察右美托咪定在病态肥胖患者体内的药代动力学和药效学特征,探讨病态肥胖对右美托咪定代谢特点的影响；二、探讨右美托咪定抑制喉罩置入心血管反应的有效剂量。方法经本院医学伦理委员会批准(2014/11/01)后在ClinicalTrials.gov平台进行临床试验注册(注册号：NCT02386462)。选择择期在全麻下行腹腔镜胃肠道手术的患者16例,择期全凭静脉麻醉下行腹腔镜子宫或附件手术的女性患者30例,ASA I或II级,年龄18-55岁,患者或其直系亲属签署知情同意书。择期在全麻下行腹腔镜胃肠道手术的患者按照肥胖程度的不同分成两组：(1)正常体重组8例(A组),BMI 18～24kg/m2,平均23.75 kg/m2；(2)病态肥胖组8例(M组),BMI 40～50kg/m2,平均45.34 kg/m2。所有患者术前常规禁饮禁食且均不使用术前镇静药物,进入手术室后常规监测心电图(ECG)、无创动脉血压(NIBP)及脉搏氧饱和度(Sp02),采用脑电双频谱指数(Bispectral index, BIS)监测仪持续监测患者镇静深度,开放上肢外周静脉通道,缓慢滴注复方乳酸林格式溶液10ml/kg,行左侧桡动脉和右颈内静脉穿刺并置管。所有患者于丙泊酚诱导前经右颈内静脉10min恒速泵注lμg/kg的盐酸右美托咪定,在设定时间点采集动脉血离心后采用本课题组前期试验已验证的HPLC-MS/MS法检测右美托咪定血浆药物浓度,通过DAS 2.1.1药代动力学软件进行数据处理。从右美托咪定开始泵注后每隔5分钟记录一次SBP,DBP,HR和Sp02,直至开始给药后的30分钟停止记录,在开始给药后的第26分钟采用OAA/S评分对患者进行镇静评分。选择择期行妇科腹腔镜手术患者,年龄18-55岁,ASA分级I或II级,使用改良序贯法决定每例患者右美托咪定的用药剂量,初始负荷剂量设为1.0μg/kg,根据患者的心血管反应情况调节下一例患者右美托咪定的给药剂量,递增递减的梯度标准0.1μg/kg,泵注时间为10min。右美托咪定泵注结束后靶控输注丙泊酚,当脑电双频指数(BIS)稳定在45～55后推注维库溴铵O.lmg/kg,3min后置入喉罩。心血管反应阳性定义为喉罩置入后2min内最高的SBP和／或HR高出基础值15%。在试验进行过程中,出现至少7个心血管反应阳性转阴性拐点则终止研究。依据概率单位回归分析法计算出右美托咪定抑制喉罩置入过程中心血管反应的ED50、ED95及相应的95%可信区间(CI)。结果18例择期在全麻下行腹腔镜胃肠道手术的患者中共计16例患者完成了本次研究,患者一般情况(年龄、性别、身高、血浆清蛋白)差异没有统计学意义(P>0.05)。右美托咪定在16例患者中的药动学特征以二房室开放模型描述最佳。两组患者右美托咪定的药物分布半衰期(t1/2a)差异没有统计学意义(p>0.05),而药物峰浓度(Cmax)和药物曲线下面积(AUC)随着BMI的增大而增大,且差异有统计学意义(p<0.05)。M组与A组相比清除率(CL)、表观分布容积(Vz)以及消除半衰期(t1/2β)均显著增加,差异有统计学意义(p<0.05)。本研究中右美托咪定的药代动力学参数和患者的BMI之间存在一定的线性相关,其中Cmax和BMI高度相关,VZ和BMI中度相关,AUC,CL与BMI弱相关。在试验过程中,病态肥胖患者达到的镇静程度更深,病态肥胖组患者中OAA/S评分达到2分的患者数目更多(p<0.05),两组患者的SBP,DBP,HR和Sp02均出现不同程度的下降,其中SBP和DBP的下降幅度的差异没有统计学意义(p>0.05),病态肥胖患者的HR和Sp02下降幅度显著高于正常体重患者(p<0.05),且心率的下降幅度和右美托咪定的血浆药物峰浓度成正相关(R2=0.737)。择期全凭静脉麻醉下行妇科腹腔镜手术的患者进行至第28例患者时出现8个心血管反应阳性转阴性拐点而终止研究,其中第3例患者和第22例患者因为右美托咪定给药过程中HR<50次/min,使用0.5mg的阿托品后恢复正常,退出本研究,纳入数据统计的共计26例。纳入研究的患者年龄为(38.23+7.75)岁,体重为(57.30±6.95)kg,身高为(161.00±4.15)cm。26例患者共计出现心血管阳性反应12例,心血管阴性反应14例。按照Probit回归分析法拟合的概率单位回归方程为：Probit(P)= 3.600-2.3311g(dose),Probit值呈直线趋势,拟合优度检测χ2=0.495(P=0.992)。依据方程算得右美托咪定抑制喉罩置入心血管反应的ED50为0.65μg/kg,95%可信区间为0.44-0.80μg/kg,ED95为0.94μg/kg,其相应95%CI为0.79～2.47μg/kg结论右美托咪定在不同肥胖程度患者的药代动力学特征符合二房室开放模型,右美托咪定在病态肥胖患者体内的药代动力学和药效学特点与正常体重患者存在显著差异,随着肥胖程度的增加,右美托咪定的Cmax增加,AUC和Vz增大且t1/2β延长。以1.0μg/kg的剂量恒速泵注右美托咪定时病态肥胖患者镇静程度更深,心率和血氧饱和度下降更显著。单次静脉泵注右美托咪定可有效地抑制喉罩置入时的心血管反应,其抑制喉罩置入心血管反应的ED5o为0.65μg/kg,95%可信区间为0.44～0.80μg/kg, ED95为0.94μg/kg,其相应95%可信区间为0.79～2.47μg/kg。