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组织重构性疾病已成为全球范围内最严重的公共卫生问题之一。全球每年死亡人口中有超过45%是因为罹患各种组织重构性疾病。组织纤维化是组织重构性疾病的典型病理改变,也是多种慢性疾病的核心病理改变,直接导致了慢性疾病的久治不愈迁延反复。组织纤维化的发生发展机制并不十分清楚。现有研究表明,多种信号通路如Smads和β-catenin等参与介导组织纤维化相关分子表达。肌成纤维细胞活化是组织纤维化发生发展的细胞生物学基础。损伤发生时,多种细胞在不同刺激如TGF-β1、IL-6等下化生为肌成纤维细胞,活化并合成和释放大量胶原等细胞外基质,参与组织纤维化发生发展。慢性炎症局部免疫微环境的性质决定了炎症的性质,而病灶局部炎症的性质是决定组织纤维化相关疾病预后的关键。研究表明,以Th2为主的抑制性免疫微环境加剧组织纤维化的发生发展,而Thl型免疫微环境却能够改善组织纤维化病理状况。Th17型细胞是独立于Th1/2的一种新近被鉴别出来的T辅助细胞亚型。其主要效应因子IL-17A被认为在多种炎症相关疾病和自身免疫病中发挥重要作用。我们推测IL-17A也参与了组织纤维化的发生发展。我们首先在动物和细胞水平对IL-17A与组织纤维化的相关性进行研究。研究结果表明,IL-17A能够诱导促纤维化因子TGF-β1分泌,促进上皮细胞发生EMT反应,诱导肌成纤维细胞活化,合成和分泌胶原。同时,在博来霉素诱导的小鼠肺纤维化、胆总管结扎诱导的小鼠肝纤维化和腹主动脉缩窄诱导的小鼠心肌纤维化组织中,IL-17A的表达水平显著升高。接着,我们使用抗IL-17A中和性抗体对多种纤维化疾病模型小鼠进行治疗学研究。实验结果表明,阻断IL-17A能够显著改善博来霉素或二氧化硅诱导的小鼠肺纤维化、胆总管结扎诱导的小鼠肝纤维化和腹主动脉缩窄诱导的小鼠心肌纤维化并改善纤维化组织局部炎症状况,调节炎症性质向有利于纤维化消退的方向进行。我们最近发现自噬作为TLR4活化的效应机制,能够促进慢性炎症转归进而改善急性肺损伤或心肌损伤后肺组织和心肌组织纤维化。我们发现阻断IL-17A也可以恢复博来霉素诱导的小鼠肺纤维化、胆总管结扎诱导的小鼠肝纤维化和腹主动脉缩窄诱导的小鼠心肌纤维化组织细胞中损伤的自噬活性。我们进一步使用上皮细胞研究发现,IL-17A能够直接阻断细胞自噬活性,并抑制自噬成分参与的胶原降解途径。而药理学阻断自噬活性能够逆转抗IL-17A中和性抗体对博来霉素诱导的小鼠肺纤维化的治疗作用。我们的结果提示,IL-17A可能通过诱导TGF-β1表达,促进肌成纤维细胞活化或直接抑制细胞自噬活性,参与多种组织纤维化的发生发展。IL-17A作为潜在的组织纤维化相关疾病治疗靶点,其研究具有重要的临床治疗和药物开发意义。