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研究背景和目的：动脉化疗中,化疗药物的药理特性对化疗有明显的影响,是化疗药物的选择依据之一。化疗药物的药物浓度和作用时间是影响药物对肿瘤作用强度的两个重要参数,因此探索动脉化疗的理想的浓度与时间的契合点,可优化动脉化疗的方案。本课题探讨不同化疗药物经动脉及静脉途径持续注射的体内的变化规律和影响因素,同时探讨不同的注射速度对动脉化疗的影响。
方法：选择成年新西兰雌兔为实验动物。经髂内动脉或耳缘静脉注射化疗药物,注射的方案为:①5-氟尿嘧啶(5-Fu)+表阿霉素(EPI)6小时持续注射;②5-氟尿嘧啶+吡喃阿霉素(THP)6小时持续注射(药物联合)。③5-Fu快速注射;④5-Fu6h持续注射。行6h持续注射的动物,于注射过程中不同时间采血样和子宫组织标本,注射完毕后,即处死动物,另取心、肺和盆腔富含淋巴结的脂肪组织。行快速注射的动物,于注射完毕后不同时间采血样和子宫组织标本。以HPLC法测定血清及各组织样本中的药物浓度。
结果：动脉及静脉持续注射中,无论单一用药或是联合用药,5-Fu在动物的体内变化过程是一致的,EPI和THP对5-Fu药动学过程几乎没有影响。联合给药时,动脉注射,5-Fu在血中的峰浓度和AUC值稍低于静脉注射,而在子宫组织中的药物的峰浓度是静脉注射的2～3倍,AUC值是静脉注射的3倍,在盆腔淋巴及周围组织中的峰浓度是静脉注射的5倍;EPI和THP的体内变化过程显示了相似的特征,两种药物的血液组织的分配比率均达几十到几百倍。动脉注射,两种药物在血液中的浓度和AUC值均小于静脉注射,在子宫组织的药物浓度和AUC值与静脉注射无明显差别,但在心、肺组织的含量只有静脉注射的1/2;在盆腔淋巴及周围组织中,动脉注射,THP的浓度是静脉注射的5倍,但EPI的浓度稍低于静脉注射。
5-Fu单一给药时,快速注射:注射后40min内,静脉注射的血浆药物浓度明显高于动脉注射,40min以后随着时间推移,两组间血浆药物浓度差异渐消失;动、静脉注射,血清中药物峰浓度分别为61.69±18.80μg·ml-1和97.92±30.97μg·ml-1,血清AUC值分别为12.96±4.91μg·h·ml-1和18.38±7.31μg·h·ml-1,静脉组均高于动脉注射组;子宫组织中,动脉注射组药物浓度明显高于静脉注射,这种差异维持时间近2h;动、静脉脉注射,子宫组织药物峰浓度分别为60.36±15.50μg·ml-1和36.38±12.86μg·ml-1,子宫组织中药物的AUC值分别为40.45±18.25μg·h·ml-1和26.42±11.49μg·h·ml-1,动脉注射组均明显高于静脉注射。动、静脉持续注射:在注射开始后不久,血清中静脉注射的药物浓度就明显高于动脉注射,直至6h注射结束,动、静脉注射的药物在血清中的峰浓度分别为2.03±0.80μg·ml-1和2.51±1.89μg·ml-1,AUC值分别为10.35±2.52μg·h·ml-1和13.41±5.16μg·h·ml-1;动脉注射组的子宫组织药物浓度明显高于静脉注射,这种差异几乎贯穿注射过程;动、静脉注射,子宫组织内药物峰浓度分别为4.46±2.01μg·h·ml-1和1.24±0.74μg·h·ml-1,AUC值为17.60±7.26μg·h·ml-1和6.44±1.29μg·h·ml-1,动脉注射均明显高于静脉注射。两种注射速度下,子宫组织中动脉-静脉注射峰浓度和AUC值之比,持续注射为3.6和2.73,高于快速注射的1.66和1.53。
结论：①联合给药,持续动脉注射5-Fu、EPI和THP较静脉持续注射表现不同程度的优势,这种优势与药物的药理特性有关,THP在动脉持续注射中并不优于EPI。②单一给药,5-Fu的快速动脉与6h持续动脉注射,对靶组织的作用和全身副作用均优于相应的静脉注射;6h持续动脉注射优于快速动脉注射。