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绿色化学是21世纪化学的重要发展方向。作为绿色化学中的一个新概念,无溶剂合成方法是指合成反应中无需溶剂参与,直接由反应原料合成目标化合物的绿色方法。它除了绿色环保外,通常具有反应时间短、产率高、后处理方便等优点。目前,该方法已经被应用于各种不同的有机合成反应。
在与人类生活和健康息息相关的医药和农药品化学结构中,喹唑啉类化合物表现出丰富的生物活性,具有抗癌、抗菌、抗病毒等多种药理作用,从而成为研究的一个重点和热点方向。2,4-二氨基喹唑啉类化合物归属于喹唑啉类化合物,其活性表现突出,特别在抗癌方面,作为二氢叶酸还原酶(DHFR)抑制剂,是目前抗癌药物的重要组成,典型代表是三甲曲沙(Trimetrexate,TMQ)。此外,该类化合物在抗疟,治疗高血压、前列腺增生、AIDS,抗脊髓性肌萎缩症等方面也表现出良好的活性。
本文作了两方面的综述:一是无溶剂合成方法及其在杂环合成中的应用,二是喹唑啉类化合物的活性及其合成方法,并概括了2,4-二氨基喹唑啉类化合物的合成方法。通过综述,为本论文的研究背景做了较为全面的介绍。
研究工作以易得原料多卤代间苯二甲腈(1a-1c)及其衍生物为原料,通过简易方法合成了一系列具有潜在药物活性的2,4-二氨基喹唑啉类新化合物。该类化合物为苯环上的多取代特别是多卤代衍生物,目前针对这类化合物的相关研究尚未见报道,本工作可以为这方面的研究奠定一定基础。在合成过程中,采用了一种新创的无溶剂绿色合成方法,该方法与传统方法相比具有能耗低、操作简单、后处理方便、绿色环保、产率高且稳定等诸多优点。
在构筑了2,4-二氨基喹唑啉类新化合物库后,对库内部分化合物进行了抗HIV-1活性测试,并挑选三个癌细胞株测试了全部化合物的抗癌活性。虽然该类化合物没有表现出好的抗HIV-1活性,但在抗癌方面却表现突出,特别化合物2b对HL60(人体白血病细胞株)的半数抑制浓度IC50达到了0.04μg/mL,活性远远超过了癌症治疗常用药物——顺铂(IC50=1.4μg/mL)。
论文中所合成的新化合物结构全部得到1H NMR,13C NMR,IR和MS波谱数据的证实。此外,通过对化合物3j的单晶培养、结构测定及表征,进一步证实了通过新创的无溶剂合成方法构筑2,4-二氨基喹唑啉类化合物的成功。