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本论文第一部分工作是对抗真菌药物Ravuconazole的全合成研究,通过十步反应得到了Ravuconazole。对文献报道的合成路线进行了优化,提高了产率。并对合成路线中的反应机理进行了详细的讨论。第二部分工作是对具有抗肿瘤活性的化合物环巴胺的合成研究,我们以贝母辛作为原料,设计了通过四步反应合成环巴胺的路线,较好的完成了前两步反应。贝母辛结构的特殊性使第三步反应未能得到预期结果,但却使我们对贝母辛的结构有了更深刻的认识,为以后对环巴胺的结构改造提供了参考。
Ravuconazole是三唑类抗真菌药物,抗菌谱广,对念珠菌、曲霉菌、隐球菌等引起的系统性真菌感染均有效,对耐氟康唑和伊曲康唑的白色念珠菌也有很强的抗菌活性。我们对文献报道的Ravuconazole合成路线进行了优化,对反应条件进行了改进,选择常规的方法和廉价的试剂降低了成本,提高了产率。我们以(R)-乳酸甲酯为原料,通过胺解、羟基保护、格氏试剂亲核取代、Corey-Chaykovsky环氧化、三氮唑基团亲核取代、脱保护基、邻二羟基环氧化、氰基亲核取代开环、形成硫代酰胺、形成噻唑环共十步反应得到Ravuconazole。
环巴胺是一种Hedgehog信号通路的抑制剂,具有新颖的抗肿瘤机理。由于环巴胺来源于植物,难以大量得到,因此很难进入临床阶段的研究。目前尚未有对环巴胺全合成方法的报道。1967年Tadashi Masamune等人报道了利用甾体原料番麻皂素合成了介藜芦碱6年周剑侠等人通过一步黄鸣龙还原将介藜芦碱转化为环巴胺。由于贝母辛的母核结构与环巴胺相似,同时其在植物中的含量相对较高,以贝母辛为原料,通过化学合成将其转化为环巴胺,可以为环巴胺的研究提供新的物质来源,具有较高实用价值。我们以安徽贝母中提取的贝母辛为原料设计了经过羟基保护、酮基还原、羟基消除、脱保护基四步反应得到环巴胺的合成路线。前两步反应非常理想,产率很高,第三步反应尝试了两种常规方法均未成功。通过对反应产物的分析对贝母辛结构有了更深刻的认识,为以后的环巴胺结构改造和合成工作提供了参考。