肿瘤干细胞与肿瘤的发生发展、侵袭和转移紧密相关,也是造成癌症治疗过程中耐药和复发的重要原因之一。目前,针对肿瘤干细胞的治疗策略主要包括直接杀伤、抑制自我更新、分化、调节微环境等。然而,肿瘤干细胞不仅具有自我更新能力、多向分化潜能和高致瘤性,还具有与普通肿瘤细胞相互转化的特殊性质,因此联合不同药物针对肿瘤干细胞和肿瘤细胞同时杀伤的治疗策略或许可提高对癌症的治疗效果。目前,联合给药疗法的关键是如何将两种不同作用机制的药物同时输送至肿瘤组织以及肿瘤干细胞,并且克服小分子药物稳定性差、易清除、易产生耐药性等问题,提高两种药物的协同作用,进而有效抑制肿瘤干细胞并提高肿瘤治疗效果。本课题发展了两种不同的肿瘤干细胞治疗策略,利用生物安全性和相容性较好的聚乙二醇-聚乳酸嵌段聚合物同步输送不同作用机制的药物,延长药物循环时间,增加肿瘤组织和肿瘤干细胞中药物富集,最终同时杀伤肿瘤干细胞和普通肿瘤细胞,增强药物协同功效,实现高效的肿瘤抑制。研究内容分以下两部分：一、我们发展了一种纳米载体同步输送肿瘤干细胞分化试剂全反式维甲酸和化疗药物阿霉素的联合治疗策略,调控制备得到运载不同药物比例的纳米颗粒,针对肿瘤干细胞和普通肿瘤细胞的进行同时杀伤。我们在体外水平证明联合促分化试剂和化疗药物能有效促进制肿瘤干细胞分化,降低阿霉素耐受性,提高疗效；在体内水平我们的结果显示同步输送载药纳米体系在血液循环、肿瘤富集及细胞摄取上存在明显优势,实现了药物协同增效,最终体现为肿瘤治疗效果的提升。二、基于自噬在肿瘤干细胞维持中的重要作用,发展了通过降低自噬水平以抑制肿瘤干细胞的方法,并且联合传统化疗药物阿霉素或多西紫杉醇进行肿瘤干细胞的杀伤与肿瘤的治疗。首先,在细胞水平通过多种手段验证了自噬抑制能够降低肿瘤干细胞的干性功能,并证明自噬抑制剂和化疗药物的联合能改善肿瘤干细胞杀伤作用。进而,为了克服小分子药物全身给药的生物利用度低、选择性差、毒性高等缺陷,利用纳米载体技术同步输送以上两种药物同步到达肿瘤部位,进入肿瘤干细胞,有利于两种药物发挥协同作用,从而有效抑制肿瘤干细胞功能,提高对化疗药物的敏感性,达到有效的肿瘤干细胞抑制和肿瘤治疗目的。