肿瘤细胞具有独特的代谢重编程特征以适应其快速增殖和转移的能量需求,它已被证实在有氧条件下依然可以保持活跃的糖酵解代谢供能。因此,代谢治疗逐渐成为现今的研究热点,许多临床试验也表明干扰肿瘤细胞代谢疗法对患者有积极的成效。其中,二甲双胍作为现今一线口服降糖药物,因其有效的抑制糖酵解能力、副作用少和成本低的特点,被广泛应用于肿瘤治疗的研究。虽然,二甲双胍被证明能抑制肿瘤生长,但它目前还不是临床上用于抗肿瘤治疗的指南用药。另一方面,由于肿瘤细胞异质性的存在,肿瘤细胞对药物作用的应答反应是不一致的,长期服用甚至导致细胞对药物产生抗性。因此,如何开展应用和提高二甲双胍在肿瘤治疗上的效果仍是目前的难题。既往研究发现甘油三磷酸脱氢酶-2(GPD2)能被二甲双胍直接调控,从而降低细胞内氧化磷酸化水平,抑制糖异生。甘油三磷酸脱氢酶-1(GPD1)虽然与GPD2同属于磷酸甘油脱氢酶(GPDH)家族,但它却不受二甲双胍直接调控。但我们观察到它与二甲双胍共同参与影响下游甘油-3-磷酸(G3P)的生成。这种物质处于糖脂代谢通路的交叉点,它的异常可能影响肿瘤细胞生长。我们初步利用GEPIA公共数据库分析发现GPD1在不同肿瘤中的表达较配对的正常组织表达降低,这一结果与既往对GPDH的研究一致,其存在抑制肿瘤进展的潜能。另外,我们利用RT-qPCR和CCK-8实验发现GPD1的mRNA水平与15株肿瘤细胞的二甲双胍48小时半抑制浓度呈负相关。通过进一步体内体外实验证明GPD1过表达可以抑制肿瘤生长,并且可以促进二甲双胍的抗肿瘤能力。机制上,我们发现GPD1过表达与二甲双胍联用可以分别阻断甘油三磷酸穿梭的上下游,使细胞内总甘油-3-磷酸(G3P)含量极大的增加,利用海马实验(Seahorse assay)证实G3P的过度累积则可以通过抑制线粒体呼吸链功能,降低线粒体来源的ATP生成,从而抑制肿瘤细胞的生长。最后,我们利用线粒体电镜和MitoTracker实验证实二甲双胍联合GPD1过表达作用可以导致细胞内的NAD~+/NADH的比例失调,活性氧水平升高,最终线粒体功能及结构被严重破坏,导致细胞死亡。结论上,我们的研究表明GPD1过表达可以增强二甲双胍的抗肿瘤能力,可能为GPD1表达增加的这一类肿瘤患者提供一个新的、有潜力的治疗选择。