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当病原细菌入侵机体时，吞噬细胞（如巨噬细胞和嗜中性粒细胞等）会通过吞噬泡吞噬细菌;这一过程还伴随着线粒体以及NADPH氧化酶向吞噬泡募集并释放大量的ROS，来杀伤和清除病原细菌;其中，结合GTP的激活形式的RhoGTP酶蛋白家族成员Rac1和Rac2对于NADPH氧化酶激活的细胞吞噬过程是必需的。本实验室已有研究表明，在髓系细胞（单核细胞、巨噬细胞和嗜中性粒细胞等）条件性双敲除Mst1和Mst2的小鼠(Mst1fl/fl Mst2fl/fl Lyz2-Cre，cDKO)中，与野生型小鼠相比，对外来病原体入侵更易感、表现为血清中炎症因子大量增加、对病原体吞噬和清除能力下降、小鼠存活率显著降低等一系列免疫缺陷疾病表型。进一步的研究发现，Mst1/2的缺失造成了Rac1活性显著降低，从而导致线粒体无法向吞噬小泡募集减弱ROS的释放，因此大大降低了吞噬型细胞杀伤病原体的能力。 通过质谱鉴定、免疫共沉淀、以及体外激酶活性检测等一系列实验，我们发现Mst2可与PKCα相互作用，并且磷酸化PKCα氨基末端的Ser226和Thr228。我们发现，脂多糖LPS的刺激可以增强野生型BMDMs中PKCα的自磷酸化激活位点Thr638的磷酸化水平，而在敲除Mst1/2的BMDMs中却无法促进PKC-α的Thr638自磷酸化激活。除此之外，我们还发现Mst2可以加强PKCα与LyGDI的相互作用，从而促进PKCa对LyGDI的磷酸化。接着，通过体内和体外免疫共沉淀的方法，我们发现当Mst2和PKCα共表达时，能促使Rac1与LyGDI解离，从而被进一步活化。 综上所述，在野生型巨噬细胞中，Mst2通过磷酸化PKCα的S226、T228两个位点，促使PKCα活化，而活化的PKCα可以作用于下游信号蛋白LyGDI的S31位点，使LyGDI磷酸化而失活，导致LyGDI与Rac1的相互作用减弱而解离，最终促使Rac1活化。本研究阐明了吞噬细胞中Mst1/2调控Rac1激活的分子机制，该研究将为抗细菌感染治疗提供可能的分子靶标设计。